195729. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9,10-dihidro-ergot-alkaloidokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
32 19572') 13 Idő A dihidroergotamin felszabadulása (óra) 8. példa 9. példa 10. példa (%) (%) (%) X 10 14 10 •) 19 26 22-1 33 49 41 G 46 67 56 24 96 99 101 Összehasonlító klinikai vizsgálatok önkéntes egészséges egyéneken A vizsgálat célja: a 2. példában leirt ,A‘ jelű, a hatóanyag orális adagolás utáni, szabályozott ütemű felszabadulását biztositó kapszula ko-dergokrin-tartalmának biológiai hasznosulását összehasonlítottuk egy szokásos, ko-dergokrint tartalmazó tablettáéval (,B‘ jelű tabletta). A szokásos tabletta összetétele Komponensek mg 1. Ko-dergokrin (mezilátja alakjában) 1.0 2. Sztearinsav 2.0 3. Talkum 4.0 4. roli-(vinil-pirrolidon) 4.0 5. Keményítő 8.0 6. Laktóz 141.0 A komponenseket összekeverjük, alkohol és viz elegyének a segítségével granuláljuk, majd szárítjuk, és tablettává préseljük. Az összehasonlítást úgy végeztük, hogy két, egyenként 4,5 mg ko-dergokrin-mezilátot tartalmazó .A’ jelű kapszulát (összesen 9 mg hatóanyagot, illetve négy, egyenként 1 mg ko-dergokrin-mezilátot tartalmazó ,B" jelű közönséges tablettát (összesen 4 mg hatóanyagot) adagoltunk. A tabletta esetében azért választottunk kisebb adagot, hogy a magas maximális vérkoncentráció következtében várható mellékhatásokat elkerüljük (tekintettel arra, hogy ezek a közönséges tabletták a hatóanyag szabályozott ütemű felszabadulását nem biztosítják). A vizsgálat során nyílt jelzést alkalmaztunk; minden egyes találomra kiválasztott egyént két, különböző sorrendben végzett kezelésnek vetettük alá, majd a harmadik periódusban az összes egyént kezeltük. Tíz egészséges önkéntes férfit éhgyomorra kétszer kezeltünk úgy, hogy mindkét kezelést az első órában végeztük, és a harmadik kezelési időszakban adagoltuk a késleltetett felszabadulást biztosító .A" jelű kapszulát a táplálékkal együtt. Ezután a tiz önkéntestől tartósan elhelyezett kanül segítségével vérmintát vettünk előre meghatározott időpontokban, a kapszulák beadását követő 24 órán át. Az .A" jelű kapszulák, illetve .B" jelű tabletták adagolása után mért ko-dergokrin koncentrációkat az Idő függvényeként grafikusai) ábrázoltuk (lásd az 1. ábrát), és így az A1 görbét (táplálék nélkül), az A2 görbét (táplálékkal) is a B görbét (táplálékkal) kaptuk. Az abszcissza tengelyre vittük fel a T időt (órák buli) és az ordináta tengely re a piling ramm/ml koncentrációt. Az igy mért ko-dergokrin koncentrációkból az alábbi paramétereket kaptuk (számtani középéi te kekként). .A" .A" Orálisan kapszula kapszula adagolt ,B’ táplálékkal táplálék tabletta nélkül táplálék nélkül AUC (a görbe alatti terület, 0-2-1 óra) 20CG 20136 2242* * Maximum (csúcsérték) (pikogramm//ml-ben) 172 162 511* Idő (órában) 5.9 3.9 0.9 *4 mg-ról 9 mg-ra extrapoláltunk Ez elfogadható, mivel a ko-dergokrin mezilát esetében 0-9 mg dózistartományban a görbe alatti terület (AUC) a dózissal egyenesen arányos. A hatóanyag szabályozott ütemű felszabadulását biztosító .A" jelű kapszula esetében a görbe alatti terület hasonló, mint a közönséges ,.B’ tabletta esetében (az adagra korrigálva), akár éhgyomorra, akár táplálékkal együtt végezzük az adagolást. A ,B" tablettáv al összehasonlítv a az .A" kapszula statisztikailag szignifikánsait kisebb esúcskoncentrációt hoz létre, és a csúcsérték hosszabb idő után áll be (ehhez az 1 óránál kisebb időtartammal szemben 3,9 óra szükséges, ha éhgyomorra adagoljuk, és 5,9 óra, ha .táplálékkal együtt adagoljuk). Általában azonban az .A" kapszula profilja éhgyomorra való adagolás vagy táplálékkal együtt való adagolás esetében hasonló, azzal az eltéréssel, hogy telt gyomor esetén a hatóanyag késleltetetten szívódik fel (valószínűleg a gyomor ürülésének hosszabb időtartama következtében). Az .A’ jelű kapszula - akár éhgyomorra, akár táplálékkal együtt adagolva - lehetővé teszi a hatóanyag késleltetett felszabadulását a hatóanyag halmozódása nélkül; ez különösen figyelemre méltó, ha összehasonlítjuk a .B" jelű, közönséges standard tablettával. Mellékhatások - például fejfájás vagy gyomor-bélrendszeri zavarói; - csak átmenetileg és enyhe-mérsékelt formában léptek fel. Ha két, egyenként 4,5 mg hatóanyagot tartalmazó, ,A‘ jelű, a hatóanyag szabályo-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
