195668. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-dezoxi-4''-dezoxi-4''-amino 9a-aza-9a-homoeritromicin származékok előállítására
1 195 668 2 mét étert adunk és a keveréket gőzfürdőn melegítjük, majd lehűlni hagyjuk. A szilárd anyagot lehűtve a várt oxim első részletét (3,86 g) kapjuk. Az éteres szűrletet vákuumban az oxim második részletéhez (1,9 g) jutunk. B. 4"-Dezoxi- 4" -alfa-amino-9a-aza-9a-homoeritromicin A A fenti A. pont szerint kapott oxim második részletét (1,9 g: 2,5 millimól) 40 ml aceton és 30 ml víz elegyében oldjuk, az oldathoz 1,5 g (18 millimól) nátriumhidrogén-karbonátot adunk, majd a keveréket jeges fürdőben lehűtjük. A keverékhez körülbelül 10 ml acetonban oldott 1,0 g (5,0 millimól) 4-toluolszulfonil-kloridot adunk cseppenként, keverés közben, 10 perc alatt. A hozzáadás folyamán szükség esetén vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk a keverékhez, hogy körülbelül pH 8-at tartsuk fenn. A keverést 30 percig folytatjuk, majd a reakcióelegyet víz és diklór-metán keverékébe öntjük. A vizes fázis pH-ját 5-re állítjuk be és a diklór-metános fázist eltávolítjuk. Ezután a vizes maradékot diklór-metánnal extraháljuk pH 6,0-nál, 6,5-nél és 10-nél. A pH 10- nél kapott diklór-metános kivonatot vákuumban bepároljuk és a maradékot éterből átkristályosítva a várt 9a-aza-9a-homo-vegyület első részletéhez jutunk. A pH 6,5- nél kapott diklór-metános kivonatot vákuumban bepárolva a várt 9a-aza-9a-homo-vegyület második részletét kapjuk. Az éteres átkristályosításkor visszamaradt anyalúgot bepárolva a várt 9a-aza-9a-homo-vegyület harmadik részletéhez jutunk. A három sarzsot egyesítve 1,0 g 9a-aza-9a-homo-vegyületet kapunk. C. 9-Dezoxo-4"-dezoxi-4"-alfa-amino-9a-aza-9a-homoeritromicin A A fenti B. rész szerint előállított tennéket (1,0 g, 1,3 millimól) 40 ml metanolban oldjuk, jeges fürdőben lehűtjük, majd részletekben, keverés közben 2,0 g nátrium-bór-hidridet adunk hozzá. A keverést 1 órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet vízzel és etil-acetáttal hígítjuk. A pH-t 9-re állítjuk be, az etil-acetátos fázist elválasztjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. Az etil-acetátos oldatot bepárolva 500 mg 9a-dezoxo-9a-aza-9a-homo-vegyületet kapunk. Az utóbbi 9a-dezoxo-9a-aza-9a-homo-vegyülethez hasonló módon előállított, azonos minőségű további 1.28 g vegyületet adunk, és a keveréket szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk, kloroform/metanol-ammónium-hidroxid (9:50,05) eluenst használva. A megfelelő frakciókat hepárolva 600 mg 9-dezoxo-4"-dezoxi- 4"-alfa-amino-9a-aza-9a-homoeritromicin A-t kapunk. A termék 1H-NMR spektruma abszorpciót mutat 2.29 (szingulett,6H) és 3,33 (szingulett, 3H) ppm-nél. 4. példa 9-Dezoxo-4" -dezoxi-4" -beta-amino-9a-aza-9a-homoeritromicin A A. 4"-Dezoxi-4"-beta-amino-eritromicin A-oxim 50 g (68 millimól) 4"-dezoxi4"-beta-amino-eritromicin A, 25 g (360 millimól) hidroxil-amin-hidroklorid és 250 ml piridin keverékét szobahőmérsékleten 2 napig keverjük. A reakcióelegyhez ezután vizet és etil-acetátot adunk és a pH-t 10-re állítjuk be. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A képződött habot éterből átkristályosítva 14 g várt oximot kapunk. Az anyalúgot vákuumban beparolva hab képződik, melyet petroléterrel eldörzsölve és éterből átkristályosítva további 6,0 g várt oximot kapunk. A második átkristályosításból származó anyalúgot bepárolva és a maradékot 15 g hidroxil-amin-hidrokloriddal kezelve 60 ml piridinben a fentiek szerint további 4,5 g várt oximhoz jutunk. B. 4" -Dezoxi-4 " -beta-amino-9a~aza-9a-homoeritronticin A A fenti A. rész szerint kapott 14,0 g (18,7 millimól) 4"-dezoxi-4''-beta-amino-eritromicin A-ból, 5,3 g (28 millimól) 4-toluolszulfonil-kloridból, 4,2 ml (30 millimól) trietil-aminból és 100 ml kloroformból keverés közben keveréket készítünk. A hőmérséklet 33 °C-ig emelkedik, ezután a reakcióelegyet jeges hűtés útján lehűtjük szobahőmérsékletre. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 óráig keverjük, majd fölöslegben vizet adunk hozzá. A vizes fázis pH-ját In sósavoldattal 5-re állítjuk be és a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázis pH-ját 10-re állítjuk be és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos kivonatokat szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot éterből átkristályosítva 7,0 g várt 9a-aza-9a-liomo-vegyüIetet kapunk. C. 9-Dezoxo-4" -dezoxi-4" -beta-amino-9a-homoentrornicin A ! A fenti B. rész szerint előállított 4'-dezoxi-4"-beta-amino-9a-aza-9a-homoeritromicin A-t 300 ml metanolban oldjuk és jeges fürdőben lehűtjük 10-15 °C-ra. Ezután az oldathoz részletekben, keverés közben, mintegy 20 perc alatt 7,5 g (0,2 mól) nátrium-bór-hidridet adunk. A keverést 3 órán át folytatjuk, majd fölöslegben vizet adunk az elegyhez, A keveréket néhányszor kloroformmal extraháljuk, a kivonatokat szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot (9,0 g) 100 ml aceton és 50 ml víz elegyében oldjuk, és 9,0 g (55 millimól) mannitot, majd 1,7 g (20 millimól) nátrium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá. A keveréket szobahőmérsékleten 18 óráig keverjük, majd vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos oldatot szárítva és bepárolva 1,5 g várt 9-dezoxo-9a-aza-9a-homo vegyületet (első részlet) kapunk. Az etil-acetátos cxtrakció után visszamaradt vizes fázist kloroformmal tovább extraháljuk, és a kloroformos oldatot szárítva és bepárolva 4,5 g maradékot kapunk. A maradékot 300 ml kloroformban oldjuk és 150 g szílikagélt adunk hozzá. A keveréket szobahőmérsékleten 18 óráig keverjük, majd leszűrjük. A szilikagélt 300 ml kloroformmal, majd 500 ml kloroform/metanol/ /ammóníum-hidroxid (100:1:0,1) eleggyel, majd 500 ml kloroform/metanol/ammónium-hidroxid (4:1:0,1) elegygye.l mossuk. A szilikagél eltávolítása után eredeti oldatot és a szilikagél mosó folyadékait egyesítjük és vá,kuumban bepároljuk. A maradékot egyesítjük a9-dezoxo-9a-aza-9a-homo-vegyület első fenti részletével és 100 ml vízhez adjuk. A pH-t 5-re állítjuk be és az elegyet pH 5- nél 25 percig keverjük. A pH-t 10-ig növeljük és a vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános kivonatokat szárítva és vákuumban bepárolva 4,3 g 9-dezoxo-4 "-dezoxi-4 "-be ta-amino-9a-aza-9a-homoeritromicin A-t kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 *>5 60 65 7
