195668. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-dezoxi-4''-dezoxi-4''-amino 9a-aza-9a-homoeritromicin származékok előállítására
1 J 95 668 A tennék 1H-NMR spektruma abszorpciót mutat 2,24 (szingulctt, 6H) és 3,28 (szingulett, 3H) ppm-nél. 5. példa 9-Dezoxo-9a-metil-4" -dezoxi-4" -alfa-amino-9a-aza-9a-homoeritromicin A A. 9-Dezoxo-9a-metil-4"-dezoxi-9a-aza-9a-homoeritromicin A-4"-oxim 7,5.g (9,5 millimó]) 9-dezoxo-9a-inetil-2,-0-acetil- 4 "-dezoxi-4"-oxo-9a-aza-9a-homoeritromicin A 50 ml metanollal készült oldatát 2 napig szobahőmérsékleten tartjuk, majd' 3,5 g (50 millimól) hidroxil-amin-hidrokloridot adunk hozzá. A keveréket szobahőmérsékleten 3 napig keverjük, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot összerázzuk etil-acetáttal és vízzel, és a vizes fázis pH-ját 9-re állítjuk be. A fázisokat szétválasztjuk és a szerves fázist szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot éterből át kristályosítva 4,4 g várt oximot kapunk. B. 9-Dezoxo-9a-metil-4" -dczoxi-4"-alfa-amino-9a -aza-9a-homoeritromicin A A fenti A. részben előállított oxim (4,4 g, 5,8 millimól) és körülbelül 4 g Raney-nikkel keverékét 100 ml etanolban hidrogénatmoszféra alatt 4.41.105 Pa nyomáson mintegy 75 órán át rázatjuk. Ezután a keveréket átszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepárolva hab képződik. A habot diizopropil-éterben oldjuk és az oldószert lassan elpárologni hagyjuk. 24 óra múlva a kivált fehér csapadékot összegyűjtve 2,2 g 9-dezoxi-9a-metil4''-dezoxi4''-alfa-amino-9a-aza-9a-homoeritromicin A-t kapunk. A tennék 1 H-NMR spektruma abszorpciót mutat 2,31 (szingulett, 6H), 2,35 (szingulett, 3H) és 3,31 (szingulett, 3H) ppm-nél. 6. példa 9-Dezoxo-9a-metil-4"~dezoxiA"- beta-amino-9a-aza-9a-homoeritromicin A A. 9-Dezoxo- 9a-metil-4' '-dezoxi-4'' -oxo-9a-aza-9a-hornoeritromicin A Ó,93 g (1,2 milhmöl) V-dezoxo-9a-metil-2'-0-acetil4"-dezoxi4”-oxo-9a-aza-9a-homoeritroinicin A 50 ml metanollal készült oldatát szobahőmérsékleten tartjuk 20 órán át, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. 0,74 g várt dezacetilezett anyagot kapunk. A termék ‘H-NMR spektruma abszorpciót mutat 2,30 (szingulett, 6H), 2,38 (szingulett, 3H) és 3,35 (szingulett, 3H) ppm-nél. B. 9-Dezoxo-9a-metil-4"-dezoxi-4"-beta-amino-9a-aza-9a-homocritromicin A 0,50 g (0,67 millimól) 9-dezoxo-9a-metil4''-dezoxi- 4" -oxo- 9a-aza- 9a-homoeritromicin A-t és 0,54 g (6,7 millimól) ammónium-acetátot 50 ml metalonban oldunk, majd keverés közben ecetsavval (7 csepp) a pH-t 6-ra állítjuk be. A keverést 1 órán át folytatjuk, majd részletekben 0,13 g (2,1 millimól) nátrium -ciano-bór-hidridet adunk hozzá. A keverést még 2,5 óráig folytatjuk, majd a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A maradékhoz kloroformot és vizet adunk és a vizes réteg pH-2 ’ ját 2-re állítjuk be. A vizes réteget elválasztjuk és a pH-t 5,2-re állítjuk be. A vizes réteget pH 6,2-nél extraháljuk a 4"-hidroxitermékek eltávolítása céljából és a kivonatokat elöntjük. A vizes réteg pH-ját 9,5-re állítjuk be és a vizes réteget kloroformmal tovább extraháljuk. Az utóbbi kivonatokat szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot pH 2-nél vízben oldjuk. A kapott vizes oldatot pH 2-nél, pH 6,2-nél és pH 9,5-nél kloroformmal extraháljuk. A pH 9,5-nél kapott kloroformos oldatot szárítjuk, bepároljuk és pH 2-nél ismét vízben oldjuk. Az utóbbi vizes oldatot pH 2-nél, pH 6,2-nél és pH 9,5-nél kloroformmal extraháljuk. A pH 9,5-nél kapott kloroformos oldatot szárítva és vákuumban bepárolva 0,18 g anyagot kapunk, amely 9-dezoxo-9a-metil4'' -dezoxi- 4''-beta-amino-9a-aza-9a-homoeritromicin A és 4''-alfa-epimeijc 1:1 keverékből áll. 7. példa 9-Dezoxo-9a-metil-2'-O-acetil-4"-dezoxi-4" -oxo-9a-aza-9a-homoeritromicin A A. 9-Dezoxo-9a-metil-2'-0-acetil-9a-aza-9a-homoeritromicin A 1,0 g (1,3 millimól) 9-dezoxo-9a-metil-9a-aza-9a homoeritromicin A-t és 0,13 ml (1,4 millimól) ecetsavanhidridet 15 ml kloroformban oldva néhány óráig szobahőmérsékleten keverjük. Az oldathoz fölöslegben vizet adunk és a keverést 30 percig folytatjuk, miközben a pH-t 9 értéken tartjuk. A szerves fázist elválasztjuk, és szárítva és bepárolva 1,0 g várt 2'-0-acetilvegyületet kapunk. B. 9-Dezoxo-9a-metil-2'-O-acetil-4" -dezoxi-4" -oxo-9a-aza-9a-homoentromicin A 7,5 g (9,5 millimól) 9-dezoxi-9a-metd-2'-0-acetil-9a-aza-9a-homoeritromicin A-ból, 5,5 g (28 millimól) N-metil-N'-(N,N-dimetil-amino-propil)-karbodiimidből és 6,7 ml (95 millimól) dimetil-szulfoxidból 75 ml diklórmetánban keveréket készítünk. E keverékhez cseppenként, keverés közben, 3 perc alatt 5,5 g (28 millimól) piridinium-trifluor-acetátot adunk. A hőmérséklet 39 °C- ig emelkedik, majd visszaáll szobahőmérsékletre. A keverést 2 óráig folytatjuk, majd fölöslegben vizet adunk az clegyhez és a vizes fázis pH-ját 9-re állítjuk be. A szerves fázist elválasztjuk, és szárítva és vákuumban bepárolva 7,5 g 9-dezoxo-9a-metil-2'-0-acetil-4"-dezoxi4"-oxo-9a-aza-9a-homoeritromicin A-t kapunk. A termék ‘H-NMR spektruma abszorpciót mutat 2,05 (szingulett, 3H), 2,26 (szingulett, 6H), 2,33 (szingulett, 3H) és 3,33 (szingulett, 3H) ppm-nél. 8. példa 9-Dezoxo-9a-metil-2'-O-propionil-4"-dezoxi-4" -oxo-9a-aza-9a-homoeritromicin A A 7. példa eljárását követve a címben szereplő vegyületet állítjuk elő, de az A. részben használt ecetsavanhidrid helyett ekvimoláris mennyiségű propionsavarihidridet alkalmazunk. 9. példa 9-Dezoxo-4"-dezoxi-4"-beta-{4-metoxi- benzamidoj-9a-aza-9a-homoeritromiein A 730 mg(l millimól) 9-dezoxo4"-dezoxi4”-beta-amino-9a-aza-9a-homoeritromicin A 15 ml diklór-me-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
