195668. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-dezoxi-4''-dezoxi-4''-amino 9a-aza-9a-homoeritromicin származékok előállítására
1 195 668-acetilén és N-ctoxi-karbonil-2-cloxi-l,2-dihidrokjnoli». fgy azok a III általános képlctíí vegyületek, ahol R1 jelentése metilesoport, és R2 vagy hidrogénatomot és R3 acilezctt aminocsoportot, vagy R2 acilezctt aminocsoportot és R3 hidrogénatomot jelent, a megfelelő III általános képletű vegyület — ah R* jelentése metilesoport, és R2 vagy hidrogénatomot és R3 aminocsoportot, vagy R2 aminocsoportot és R3 hidrogénatomot jelent -acilezése útján állíthatók elő. Azonban azok a III általános képletű vegyületek, aliol R1 jelentése metilesoport és R2 vagy hidrogénatomot és R3 acilezett aminocsoportot, vagy R2 acilezett aminocsoportot és R3 hidrogénatomot jelent, a megfelelő vegyidet — ahol R1 jelentése hidrogénatom — mctilezésével is előállíthatók. E metilezést fölös mennyiségű formaldehid és hangyasav alkalmazásával hajtjuk végre közömbös oldószerben, az N-9a helyzet metilezésére fentebb leírtak szerint. A találmány szerinti III általános képletű baktériumellenes hatóanyagok, és a IV, V, VI, VII és IX általános képletű közbenső vegyületek kívánt esetben előállításuk után valamennyien tisztíthatok makrolid vegyületekre leírt ismert eljárások segítségével. Ezen eljárások közé tartozik az átkristályosítás, oszlopkromatográfia, preparatív rétegkromatográfia és ellenáramú megosztásos extrakció Ä III általános képletű baktériumellenes vegyületek és a IV általános képletű köztitermékek bázikusak és ezért savaddíciós sókat képezhetnek. E sók a makrolid vegyületekre leírt szokásos eljárásokkal állíthatók elő. A III és IV általános képletű vegyület egynél több bázikus centrumot tartalmaz, és egyes, kettős vagy hármas savaddíciós sókat képezhet. Az egyes, kettős és hármas savaddíciós sóknál az anionos cllcnionok azonosak vagy eltérőek lehetnek. Általában a savaddíciós sók előállításához a III vagy a IV általános képletű vegyiiiethez sztöchiometrikus mennyiségű alkalmas savat adunk közömbös oldószerben, majd a sót az oldószer lepárlásával, vagy a só spontán kicsapódásakor szűréssel, vagy oldóhatással nem rendelkező „oldószerrel” kicsapva és leszűrve nyerjük ki. Az előállítható jellemző sók közé tartozik a szulfát, hidroklorid, hidrobromid, nitrát, foszfát, citrát, tartarát, pamoát, szuifoszalicilát, metánszulfonát, benzolszulfonát és 4-toluolszulfonátsó. Az V képletű kiindulási anyagok, melyekben R2 vagy hidrogénatomot ésR3 aminocsoportot, vagy R2 aminocsoportot és R3 hidrogénatomot jelent, a X képletű 4"-dezoxi4''-oxo-eritromicin A reduktív aminálásával állíthatók elő. Az V képletű vegyület, melyben R2 aminocsoportot és R3 hidrogénatomot jelent, a X képletű vegyület és fölös mennyiségű ammónium-acetát keverékének hidrogénezésével állítható elő metanolban, környezeti hőmérsékleten, körülbelül 3,924.10s Pa hidrogéngáznyomáson, Raney-nikkel katalizátor alkalmazásával. így túlnyomórészt a C-4"-alfa-aminovegyület képződik, melyet tisztán oldószerből, mini izopr ipanolhól való ismételt át kristályosítással állíthatunk elő. A X képletű 4’-dczoxi-4"-oxo-eiitromicin A a 4,150,220 számú amerikai egyesült államokbeli szabadi Imi leírás szerint állítható elő. A Vili képletű 9-dczoxi-9a-metil-9a-aza-9a-homoeritromicin A a 2,094,293 számú brit szabadalmi leírás szerint állítható elő. A 2,094,293 szánni brit szabadalmi leírás I. példájában a Vlfl képletű vcgyületcí N-metiM 1- -aza-10-dezoxo-10-dihidro-erilromicin A-nak nevezik. Lásd a 4,328,344 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást és a 3012533 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratot, is. A 111 általános képletű vegyületek, melyekben R1 jelentése hidrogénatom vagy metilesoport, és R2 és R3 hidrogénatomot, aminocsoportot,-NH-CO-R5 vagy NH-S02-R° általános képletű csoportot jelent, azzal a kikötéssel , hogy R2 és R3 egyike hidrogénatom, de R2és R3 mindketten nem jelentenek hidrogénatomot, in vitro és in vivo hasznos baktériumellenes anyagok, és az eritromycin A-hoz hasonló hatásspektrummal rendelkeznek. Ezért hasonló célokra, hasonló módon használhatók, mint az critromicin A. Általában a III általános képletű baktériumellenes vegyületek és sóik in vitro hatásosak számos Gram-pozitív mikroorganizmussá!, például Staphylococcus aureus-s/.tú és Streptococcus pyogenes-szel, és egyes Gram-negatíy mikroorganizmusokkal, mint a gömb- vagy ellipszoid alakúakkal (kokkuszok) szemben. Hatásuk a különböző mikroorganizmusokkal szemben in vitro próbákban, agy-szív infúziós tápközegben könnyen kimutatható a szokásos felező sorozathígításos eljárással. In vitro aktivitásuk alkalmassá teszi őkel helyi alkalmazásra; sterilező célokra, például betegszobaeszközök csírátlanítására; és mint ipari mikrobaellenes szerek például víz kezelésére, szennyiszap visszaszorítása • ra, bevonat és fa konzerválására. In vitro használathoz helyi alkalmazás céljára általában célszerű gyógyszerkészítményeket előállítani, melyek a Ili általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható vivő- vagy hígítóanyaggal együtt tartalmazzák, például kenőcsök és krémek formájában. Ilyen célokra alkalmas vivő- és hígítószerek például az ásványi és növényi olajok, és oldószerek, mint a víz, alkoholok, glikolok és ezek keverékei. Az i’yen gyógyszerkészítmény a gyógyszerésze tileg elfogadható vivőanyagot és a III általános képletű vcgyüiete! általában 4:1 — 1:4 tömegarányban tartalmazza. A III általános képletű baktériumellenes wgyuieiek ezenfelül in vivo hatást is mutatnak számos Grampozitív mikroorganizmussá], például Staphylococcus aureus-szál és Streptococcus pyogenes-szel, valamint bizonyos Gram-negatív mikroorganizmusokkal szemben, .illatnak és embernek orális és parenterális úton alkalmazva. In vivo aktivitásuk korlátozottabb in vitro aktivitásuknál az érzékeny mikroorganizmusok tekintetében. \z in vivo aktivitást szokásos módon határozzuk meg, melynek során közel azonos tömegű egereket megférte zünk a vizsgálandó mikroorganizmussal, majd orálisan vagy szubkután a vizsgálandó vegyülettel kezeljük őket. A gyakorlatban az egereket (például 10 egerei) imraperitoneálisan beoltunk az L!),n (legkisebb organizmus-koncentráció, mely 109 ' álla (pusztulást okoz) 1-10-szeresét tartalmazó, inv^.cleiöen hígított tényé-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 50 65
