195668. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-dezoxi-4''-dezoxi-4''-amino 9a-aza-9a-homoeritromicin származékok előállítására
1 195 668 majd a 4"-hidroxilcsoportot ketocsoporttá oxidáljuk, végül a 2'-hidroxilcsoport védőcsoportját eltávolítjuk. A 2'-hidroxilcsöpört megvédéséhez általában kisszénatomszámú alkanoil-védöcsoportot, például acetilvagy propionilcsoportot használunk. Az acetil- vagy propionilcsoport úgy kapcsolódik a 2'-hidroxilcsoporthoz, hogy a Vili képletű vegyül etet kloroformban csekély fölösüegű ecetsavanhidriddel vagy propionsavanhidriddel kezeljük szobahőmérsékleten, néhány órán át, ismert eljárások szerint. A megfelelő 2,-0-acctil4,’-dezoxi4'-keto-vegyülct (vagy 2'-0-propionil-analógja) oxidálá&ít azután dimetil-szulfoxiddal és karbodiimiddel hajtjuk végre bázis jelenlétében. Karbodiimidként célszerűen N- etil-N'-(N,N-dimeüi-amino-propil)-karbodiimidet és bázisként piridinium-trifluor-acetátot használunk. Végül a 2f-0-acetil- vagy 2'-0-propionilcsogortot szolvolízis útján metanollal távolítjuk el 10—30 C hőmérsékleten 1 - 2 nap alatt, majd a metanolt vákuumban lepároljuk. Olyan III általános képletű vegyületeket, ahol R1 rnetilcsoportot, R2 aminocsoportot és R3 hidrogénatomot jelent, úgy állítunk elő, hogy a IX képletű vegyületet C-4"oxirnmá alakítjuk át, majd az oximot hidrogéngázzal Raneynikkel katalizátor felett redukáljuk. Az oxim előállítása céljából a IX képletű ketont metanolba fölös mennyiségű hidroxil-amin-hidroklorid.:<u öezetjuk jrolvJiÖTcersékleten, néhány órán át. Az oldószert vákuumban lepárolva izoláljuk az oximot. A IX képletű vegyüket C-4" oximjának redukálásához hidiogéngázt használunk szobaliőmérséklcten, Raney-nikkel jelenlétében, oldószerben, mint kisszénatomszámú alka- Jtoiban (például etanol), 0,981.10s—9,81.10s Pa, előnyösen 3,924.10s-4,9.10s Pa nyomáson. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a terméket az oldószer lepárlása útján nyerjük ki. Azokat a III általános képletű vegyületeket, melyekben R1 rnetilcsoportot, R2 hidrogénatomot és R3 aminocsoportot jelent, a IX képletig vegyület reduktív aminálása útján állítjuk elő. Ehhez a IX képletű vegyületet fölös mennyiségű ammónium-acetáttal reagáltatjuk kisszénatomszámú alkanolban, mint metanolban, majd a képződött adduktot nátrium-ciano-bór-hidriddel redukáljuk. A gyakorlatban ez olyan 111 általános képletű vegyületet eredményez, ahol R1 rnetilcsoportot, R2 hidrogénatomot és R3 aminocsoportot jelent, valamint e vegyület C4" epimerjét. Egyes megfelelő C-4"-hidroxivegyületek (Vili képletű vegyület és C4" epimerje) is keletkeznek. A C4''-hidroxivegyületek a feldolgozás során könnyen eitávolíthatók. Az összes reakciótcrmckct összerázzuk etil-acetáttal és vízzel pH 6- nái, amikor is a C4’'-hidroxivegyülctek a szerves fázisba mennek át, míg a C4”-aminovegyületek a vizes fázisban maradnak. Ekkor az etil-acetátos fázist elválasztjuk és döntjük, és a vizes fázis pll-ját 9- 10-ig növeljük. A C4"-aminovcgyületek ezután szerves oldószerrel oxtrahálhatók, melyet elválasztunk és vákuumban lepárolunk. A 111 általános képletű vegyület, melyben R! rnetilcsoportot, R2 hidrogénatomot és R3 aminocsoportot jelent, C4"-epimerjétöl kromatográfiásan elválasztható. A találmány szerinti III általános képletű baktériumellenes hatóanyagokat, melyekben R1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és R2 vagy hidrogénatom és R3 acilezett aminocsoportot, vagy R2 acilezett aminocsoportot és R3 hidrogénatomot jelent, a megfelelő III általános képletű vegyületből állíthatjuk elő, ahol R1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és R2 vagy hidrogénatomot és R3 aminocsoportot, vágj' R2 aminocsoportot cs R3 hidrogénatomot jelent. Az utóbbi eljárás során ezért az R2 vagy R3 aminocsoportot R2 vagy R3 NH-CO-R5 vagy -NH-SO,-R6 általános képletű csoporttá acilczzük, ahol Rs és Rf' jelentése megadott. Az R2 vagy R3 aminocsoportot ismert eljárásokkal acilczzük. Például a megfelelő ül általános képletű vegyületet ahol R2 vagy R3 jelentése aminocsoport, az Rs-CO.-OH vagy R^-SOj-OII általános képletű megfelelő sav reakcióképes származékaival, mint például savkloridjával kezeljük. A reakciót általában úgy hajtjuk végre, hogy a III általános képletű vegyületet, ahol R2 vagy R3 aminocsoportot jelent, az lö-CO-OH vagy R6-S02-OH általános képletű sav reakcióképes származékainak ekvimolekuláris mennyiségével, vagy kis feleslegével (például 1,0 1,3 mólckvivalens) reagáltatjuk közömbös oldószerben. 0- 4ü "r ücny; , i T; 25 f mérséldíitKa: tományban. A használható jellemző oldószerek közé tar toznak klórozott szénhidrogének, mint diklór-tnetán és kloroform; kis mól tömegű éterek, mint díetii-éter, tetraludroiürán és dioxán; kis móltömegű ketonok, mint aceton cs mctií-izobiitil-kdon; kis mólíömegű észterek, mint cfil-acctát; és ezek keverékei. Ezenfelül ha reakcióképes származékként savkloridot használunk, gyakran célszerű 1 mólekvivalens savmegkötő reagenst, mint trietil-amint, piridint vagy N.N-dimetil-aniiint adni a rcakcióelcgyhez. A reakció gyorsan végbemegy, és általában rövid idő, például 0,5 -24 óra alatt lezajlik. Utána a reakcióelegyhez ál tahi Iran vízzel nem elegyedő szerves oldószert és vizet adunk pH 2-4 között. A szerves réteget eltávolítjuk és elöntjük, a vizes fázis pH-ját 6,5-ről 10-ig növeljük, és a terméket illékony, vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel vonjuk ki. A szerves oldószert azután szárítva és lepárolva az acilezett termékhez jutunk (III általános képletű vegyület; R2 vagy R3 jelentése -NH-CO-Rs vagy -NH-SOj-R6)Az R2 vagy R3 aminocsoportot R2 vagy R3 NH-CO-R5 általános kcpletű csoporttá úgy is átalakíthatjuk, hogy az Rs-CO-OH általános képletű savat vegyes anhidriddé alakítva aktiváljuk. Ebben az esetben az Rs-CO-OH általános képletű sav karboxiláfsóját 1 ekvivalens kis szénatomszámú alkii-klör-fonníúttal reagáltatjuk 40 ° és 0 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen —15 °C körül. Jellemző karboxilátsók az aminsók, mint trietil-aminvagy N-metil-morf<»!in-só, és a vegyes anhídridet általában az acilczésí reakcióban használandó oldószerben állítjuk elő, majd szokás szerint izolálás nélkül alkalmazzuk. Ezenfelül az R2 vagy R3 aminocsoportot R2 vagy R3 -NH-CO-R5 általán s képletű csoporttá úgy is átalakíthatjuk, hogy az Rs-( O-OH általános kcpletű karbon savat pcptidköíések kialakítására használatos reagensekkel reagálhatva aktiváljuk. Ilyen reagensek például a karbodiimidek, mint diciklohexil-karbodiimid, etoxi-2 • 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
