195665. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridil-szubsztituált imidazo [2,1-b] tiazolok előállítására
1 195 665 2 A (D) bekezdés szerinti eljárást alkalmaztuk a többi 6-helyettesített-imidazo [2,1-b] tiazol kiindulási ;inyag előállítására. 2. példa 10 g (0,0456 mól) 6-(4-fluor-feni])-2,3-dihidroimidazo [2,1-b] tiazolt és 11 ml (0,136 mól) piridin (melyet előzetesen kálium-hidroxid felett 150 ml metilén-kloridban oldottuk, ra hú'töttük, majd 17,75 g (0,13 mól) 20 ml metilén-kloridban oldott izobutil-kloroformiátot adtunk hozzá nitrogén-atmoszférában. A hozzáadás során nem engedtük, hogy a reakcióedényben a hőmérséklet 10 °C fölé emelkedjen. A hozzáadás befejezése után a kapott vöröses színű oldatot szobahőmérsékleten 1 órán keresztül kevertük, majd további 15 percen keresztül refluxfeltét alatt forraltuk. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat ( etil - -acetát/hexán/metanol, 15 : 1 : 0,1) a kiindulási anyag jelenlétét mutatta. További 2,13 g (27 minői) piridin, majd 3,67 g (27 mmól) izobutil-kloroformiát hozzáadása után az oldatot szobahőmérsékleten 1 órán keresztül kevertük, majd 15 percen át refluxfeltét alatt forraltuk. Ekkor a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat már nem mutatta ki a kiindulási anyag jelenlétét. A rcakcióelegyhez ekkor 200 ml vizet adtunk, és 3x100 ml metilén-kloriddal extraháltuk. A szerves fázist megszárítottuk, majd bepárolva 16,0 g (85%) 5-[N-(izobutil-oxi-karboni])-l ,4- -dihidro-4-piridil]-6-(4-fluor-feniI) 2,3- dihidroimidazo [2,1- b] tiazolt kaptunk. Op.: 144-146 °C (aceton/hcxán elegyből való át kristályosítás után) Elemanalíziseredmények a CítHjjNjC^F képlet alapján:1 számított: C % - 63,14, H % = 5,55, N % - 10,52; talált: C % = 63,27, H % = 5,58, N % = 10,49. 3. példa 10 g (0,0456 mól) 6 -(4 fluor - fenil)-2,3-Jihidro-imidazo[2,l—b] tiazolt és 11 ml (0,136 mól) piridint oldottunk 150 ml metilén-kloridban. Ehhez a lehűtött oldathoz (10 °C) 20,35 g (0,13 mól) fenil-kloroformiátot adtunk 20 ml metilén-kloridban nitrogén-nyomás alatt. A hozzáadás alatt a reakcióedény hőmérsékletét nem engedtük 15 °C fölé emelkedni. A hozzáadás után a vöröses színű oldatot 1,5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd refluxfeltét alatt további 15 percig forraltuk. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (etil-acetát/hexán/metanol, 15: 1: 0,1) a reakció befejeződését mutatta. A reakcióelegyhez 200 ml vizet adtunk, és 3x100 ml metilén-kloriddal extraháltuk A szerves fázist megszárítottuk, és bepárolva 17,0 g (89%) 5-(N-feniloxikarbonil-l,4-dihidro-4-piridil)-6-(4-fluor-fenil)-2,3-dihidroimidazo[2,l b| tiazolt kaptunk. Op.: 164 166 °C (aceton/hexán elegyéből való átkristályosítás után. Eicinanalíziseredmények a C2 3 ff bN302 FS képlet alapján: számított: C % = 65,86, H % = 4,33, N % = 10,02; talált: C % = 64,84, N % = 4,41, N % = 9,81. 4. példa 45,0 g (0,204 mól) 6-( 4- fluor- feni!)-'2,3-dihidroimidazo [2,1— b] tiazolt és 55 ml (0,68 mól) piridint oldottunk 500 ml metilén-kloridban. A kapott oldatot jeges fürdőn 10 °C-ra hűtött ük, majd 91,3 g (0,65 mól), tartottunk) elegyét Ezt az oldatot 10°C' 100 ml metilén-kloridban oldott benzoil-kloridot adtunk hozzá nitrogén-atmoszférában. A hozzáadás során a reakcióe’egy hőmérsékletét 10 °C alatt tartottuk. A hozzáadás befejezése után a kívánt termék kicsapódott az olg datból. Ezután folytattuk a benzoil-kiorid-oldat hozzáadás ít. A kapott szuszpenziót szobahőmérsékleten 15 perc g kevertük, majd refluxfeltét alatt 15 percig forraltuk. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (etil-acetát/ /hexín/metanol, 15: 1: 0,1) szerint a reakcióelegy még jq néni kiindulási anyagot tartalmazott. Ezután további 20 ml piridint és 28 g (0,2 mól) benzoil-kloridot adtunk hozzá szobahőmérsékleten. A kapott szuszpenziót további 1/2 órán keresztül kevertük. Ekkor az analízis nem mutatta ki a kiindulási anyag jelenlétét. A reakcióelegyet 15 1/2 órán keresztül kevertük. Ekkor az analízis nem mutatta ki a kiindulási anyag jelenlétét. A reakcióelegyet leszűrtük, a kiszűrt szilárd anyagot petroléterrel mostuk, és a szilárd anyagot vákuumban megszárítva 66,8 g (819 ) 5-(N-fcnilkarbonil-l ,4-dihidro-4-piridil)-6-(4-flu- 20 or-fenil)-2,3-dihidroimidazo [2,‘l -b] tiazolt kaptunk. Op.: 188—189 °C. Elén analíziseredmények a C^H^NjOFS képlet alapján: számított: C % = 68,47, H % =4,50, N % = 10,41; 25 talál : C % = 68,34, H % « 4,61, N % = 10,28. 5. példa 2,5 g (6,7 millimól) 5-(N-ctoxikarböiiil -1,4 dihidro- ‘ -piridil )-6-(4-fhior-fenil)-2,3-dihidroimidazo[2,l— b]- 2Q tiazolt szuszpendáltunk 3 ml p-ciménben, majd 175 °C- on t irtottuk 0,45 órán keresztül 0,3 g (9,4 millimól) kén hozzáadása után. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (etil acetát/metanol, 9:1) szerint a reakció ekkor befejeződi tt. Ezután 100 ml etil-acetátoí adtunk a sötét ol- 25 dath-jz, melyet 3x50 ml 1096-os sósav-oldattal extraháltunk A savas fázist vizes nátrium-karbonát hozzáadásával i íeghígosítottuk, és 3x50 ml metilén-kloriddal extrahált ik. Ekkor a szerves fázist megszárítottuk, és bepárolva 1,9 g (95%)-5-(4-piridil)-6-(4-fIuor-fenil)2,3-dihidroimidazo [2,1 b| tiazolt kaptunk. A vékonyrétegkromatogr ifiás vizsgálat szerint a termék a kívánt szerkezetű. Op.: 189 °C. <>. példa 0,5 g, (1,2 millimól) 5-(N-fenil-karbonil-l,4-dihidro4 piridil)-6-(4-fIuor-fenil)-2,3-dihidroimidazo [ 2,1-b] tiazolt oldottunk 0,7 g (6,2 millimól) káliuin-terc-butoxicot tartalmazó 2 ml terc-butanolban. Ezután oxigéngázt buborékoltattunk az oldaton keresztül, majd reflux- 5Q feltét alatt forraltuk 15 percig. Ezután az oldószert vákuumban lepároltuk, és a maradékot metilén-kloridban oldi ttuk. A szerves oldatot vízzel mostuk (2 x 50 ml) megizárítottuk, és bepárolva 0,4 g(87%) nyers 5-(4- piridil)-i-[4-(fluor-fenil)]-2,3-diliidro-imida/.o [2,1 bjtiazolí 55 kaptunk. Ezt az anyagot nagynyomású lolyadékkromatogrífiásan vizsgálva ügy találtuk, hogy 79,5% célvcgyülete; tartalmaz, A reakciót vizes nátrium- vagy kálium-hid’oxidot tartalmazó közegben is végrehajtottuk. 60 7. példa 0,6 millimól (300 mg) 5-bróm-6-(4-fluor-fenil)-2,3- -dih droimídazo [2,1 b] tiazolt mértünk egy 50 ml-es lombikba. A lombikhoz egy keverőt kapcsoltunk, és állandóan száraz nitrogénáramot áramoltatunk rajta ke- 65 resztül. Ezután 15 ml nátrium/benzofenonró! frissen 5
