195664. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefém-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 195 664-metilén-piperidinnel (71 mg) elegyítjük és a kapott reakcióelegyet 2 órán át jéghűtés közben keveijük. Az így kapott reakcióelegyhez metanolt (0,3 ml) adunk, majd 15 percen át keverjük. A kiváló csapadékot szűréssel öszszegyűjtjük és acetonitrillel mossuk. A csapadékot feloldjuk 30%-os etanolban, majd csökkentett nyomáson bepároljuk és a visszamaradó anyagot feloldjuk 7:1 arányű aceton/víz elegy ben. A kapott oldatot szilikagéloszlopon kromatográfiásan (eluálószer: 7:1 és 5:1 arányú aceton/víz elegy) tisztítjuk, így a kívánt terméket (29 mg) kapjuk. i 3. példa 7 ß- [ (Z)-2-(2-Amino-tiazol4-il)-2-metoxi-imino-acetamido] -3- (4-hidroxi-l-kinuklidinio)-metil-3-cefem 4-karboxüát /(4) képletű vegyidet/ előállítása 7 ß- [ (Z)-2-(2-Amino-tiazol4-il)-2-metoxi-imino-acetamido] -3-(acetoxi-metil)-3-cefem4- karbonsavat (977 mg) metilén-kloridban (16 ml) szuszpendálunk, majd hozzáadunk N-metil-N-(trimetil-szilil)-trifluor-acetamidot (1350 fű). A kapott reakcióelegyet 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Jéghűtés közben hozzáadunk jód-trimetil-szilánt (810 jul) és a kapott reakcióele' gyet 15 percig keverjük. Az így kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, így a 7 ß- [ (Z)-2-(2- -amino-tiazol4-il)-2-metoxi-imino-acetarnidoJ-3-(jód-metil)-3-cefem4-karbonsav szililezett származékát kapjuk. A kapott szililezett származékot feloldjuk acetonitrilben (12 ml), majd hozzáadunk tetrahidrofuránt (240 pl). A kapott oldatot 4-hidroxi-kinuklidinnel (300 mg) elegyítjük és a kapott reakcióelegyet 1,5 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyhez metanolt (1,2 ml) adunk és az így kapott reakcióelegyet 15 percig keverjük. A kiváló csapadékot szűréssel összegyűjtjük és acetonitrillel mossuk. A kapott csapadékot feloldjuk 30%-os etanolban. Az így kapott oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, a visszamaradó anyagot feloldjuk 7 : 1 arányú aceton/víz elegyben. A kapott oldatot szijikagél-oszlopon kromatográfiásan (eluálószer: 7 :1 arányú aceton/víz elegy) tisztítjuk, így a kívánt terméket (38 mg) kapjuk. 4. példa 1 ß- [ (Z)-2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-metoxi-imino-acetamido] -3- (4-hidroxí-l-kinuklidinio)-metil-3-cefem4-karboxilát 1(5) képletű vegyület/ előállítása 7 ß- [ (Z)-2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-metoxHmino-acetamidoj -3- (acetoxi-metiD-3-cefem 4- karbonsavat (486 mg) metilén-kloridban (9 ml) szuszpendálunk, majd hozzáadunk N-metil-N-(trimetil-szilil)-trifluor-acetamidot (980 jal). A kapott reakcióelegyet 1 órán á.t szobahőmérsékleten keverjük. Jéghűtés közben hozzáadunk jód-trimetil-szilánt (410 pl) és a kapott reakcióelegyet 15 percig keverjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson.bepároljuk és így a 7 ß- [ (Z)-2-(5-amino-l,2, 4-tiadiazol-3-íl)-2-metoxi-imino-acetamido] -3- (jód-metil)-3-cefem4-karbonsavat kapjuk. A szililezett származékot feloldjuk acetonitrilben (6 ml), majd hozzáadunk tetrahidrofuránt (130 pl). A kapott oldatot 4-hidrokinuklidinneí (150 mg) elegyítjük és a kapott reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten kéverjük. A kapott reakcióelegyhez metanolt (0,6 ml) adunk és az így kapott reakcióelegyet 15-percig keverjük. A kiváló csapadékot szűréssel összegyűjtjük és acetonitrillel mossuk. A csapadékot feloldjuk 30%-os etanolban. Az etanolos oldatot bepároljuk csökkentett nyomáson, a visszamaradó anyagot szilikagél-oszlopon kromatográfiásan (eluálószer: 9: 1 arányú aceton/víz elegye) tisztítjuk, így a kívánt terméket (13 mg) kapjuk. 5. példa 1 ß- [ (Z)-2-{2- Amino-tiazol4-il)-2-metoxi; imino-acetamido]-3-(4-karbamoil-l-kinuklidinio)- metü-3- cefem-4-karboxilát /(6) képletű vegyület/ előállítása 7 ß- [(Z)-2- (2- Amino-tiazol4-il) -2-metoxi-imino-acetamido] -3- (acetoxi-metil) -3- cefem4-karbonsavat (240 mg) metilén-kloridban ( 4 ml) szuszpendálunk, majd hozzáadunk N-metil-N-(trimetil-szilil)-triflupr-acetamidot (330 pl). A kapott reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten keveijük. Jéghűtés közben hozzáadunk jód-trimetil-szilánt (200/d) és a kapott reakcióelegyet 15 percig keveijük. Az így kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, így a 7 ß- [ (Z)-2-(2-amino-tiazol4-il)-2-metoxi-imino-acetamido] -3 -(jód-metil- 3 -cefem4-karbonsav szililszármazékát kapjuk. A szililszármazékot feloldjuk acetonitrilben (3 ml), majd hozzáadunk tetrahidrofuránt (60 pl). A kapott oldatot 4-karbamoil-kinuklidinnel (98 mg) elegyítjük és a kapott reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keveijük. A kapott reakcióelegyhez metanolt (0,3 ml) adunk és az így kapott reakcióelegyet 15 percig keverjük szobahőmérsékleten. A kiváló csapadékot szűréssel összegyűjtjük és acetonitrillel mossuk. A csapadékot feloldjuk 30%-os etanolban. Az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, a visszamaradó anyagot feloldjuk 7:1 arányú aceton/víz elegyben. A kapott oldatot szüikagéloszlopon kromatográfiásan (eluálószer: 7:1 arányú aceton/víz elegy) tisztítjuk, így a kívánt terméket (53 mg) kapjuk. 6. példa 1 ß- [ (Z) -2- (5- Amino-1,2,4- tiadiazol-3-il)-2-metoxi-imino- acetamido] -3-(4-karbamoil -1-kinuklidinio)-metil-3-cefem4-karboxilát /(7) képletű vegyület) előállítása 7 ß- [ (Z) -2- (5- Amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-metoxi-ünino-acetamido ] -3-(ácetoxi-metil)-3-cefem4-karbonnvat (790 mg) metilén-kloridban (10 ml) szuszpendálunk, majd hozzáadunk N-metil-N-(trirnetil-szilil)-trifluor-acetamidot (2,1 ml). A kapott reakcióelegyet 1 órán át keveijük szobahőmérsékleten. Jéghűtés közben hozzáadunk jód-trimetil-szilánt (660 ul) és az így kapott reakcióelegyet 15 percig keverjük. A kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, így a 7 0-[ (Z)-2- ■(5- amino- 1,2,4-tiadiazol- 3 -il)-2-metoxi-tmino-acetamido] - 3 -(jód-metil)- 3 - cefem4-karbonsav szililszármazékát kapjuk. _________ — — ------A szililszármazékot feloldjuk acetonitrilben (9 ml), majd hozzáadunk 4-karbamoil-kinuklidint (240 mg). A kapott reakcióelegyet 1 órán át keveijük jéghűtés közben. Az így kapott reakcióelegyhez metanolt (0,6 ml) adunk, majd a keletkező reakcióelegyet 15 percig keverjük. A kiváló csapadékot szűréssel összegyűjtjük és acetonitrillel mossuk. A csapadékot feloldjuk 30%-os etanolban. Az etanolos oldatot csökkentett-nyomáson bepároljuk, a visszamaradó anyagot feloldjuk 7:1 arányú aceton/víz elegyben. A kapott oldatot sziljkagél-oszlopon kromatográfiásan (eluálószer. 7:1 és 5:1 arányú aceton/víz elegy) tisztítjuk, így a kívánt terméket (326 mg) kapjuk. 2 . 5 5 10 '15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
