195664. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefém-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 195 664 2 7. példa 7 ß-[(Z)-2-(5-Aniino-l ,2,4-tiadiazol-3-il)-2-karboxi-metoxi- imino- acctamido]-3-( 4-hidroxi-l,4-metilén-l-pipexidino)-metil-3- cefeni-4- karboxilát 1(8) képletű vegyidet/ előállítása. Az 1-6. példákban leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő a 7 j3-[ (Z)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-karboxi-metoxi-imino-acetamidoj- 3- (jód-metil)- 3-cefem4-karbonsav szililezett szánnazékát 7 ß-[ (Z)-2-(5-amíno-l,2,4- -tiadiazol- 3 -il)- 2 -karboxi-metoxi-imino-acetamido]-3- -acetoxi-metil)- 3 -cefem- 4- karbonsavból (500 mg), N-metil-N-(trimetil-szilil)-trifluor-acetamidból (1,23 ml) és jód-trimetil-szilánból (780 pl). A szililezett származékot 4-hidroxi-l,4-metilén-piperidinnel (90 mg) reagáltatjuk, így a kívánt terméket (113 mg) kapjuk. 8. példa 7 j3-[ (Z)- 2 -(2-Amino-tiazol4-il)-2-metoxi-imino-acetamido]- 3 -(4-hidroxi-metd-l-kinuklidinio)-metil-3- -cefem-4-karboxilát /(9) képletű vcgyülct/ előállítása. Az 1—6. példákban leírtakhoz hasonlóan állíthatjuk elő a 7 ß-[ (Z)- 2 -(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido]- 3 -(jód-metd)-3-cefem4-karbonsav szililszármazékát 7 (3-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol- 4 -il)-2-metoxi-imino-acetamido]- 3 -(acetoxi-metil)-3-cefem4-karbonsavból (240 mg), N-metil-N-(trimetiI-szilil)-trifluor-acetamindból (330 pl) és jód-trimetil-szilánból (300 pl). A szililezett származékot 4-hidroxi-metil-kinuklidinnel (89 mg) reagáltatjuk, így a kívánt terméket (6 mg) kapjuk. 9. példa 7 ß-[ (Z)- 2 -(2-Amino-tiazol-4-il)-2-/propargil-oxi/-imino-acetamido]- 3 -(4-karbamoil-l-kinuklidinio)mctil-3-cefem4-karboxilát /(10) képletű vegyidet/ előállítása. Az 1—6. példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő a 7 ß -[ (Z)-2-{2- amino-tiazol-4-il)-2-/propargil oxi/-imino-acetamido]- 3 -(jód-metil)-3-cefem—4-karbonsav s/.ililszármazékát 7 ß -[ (Z)-2-(2-amino-tiazoI4-il)-2-/propargil-oxi/-imino-acetamido]-3-(acetoxi - metil -3- ccfcm-4- karbonsavból (290 mg), N-metil-N-(trimetil-sziIiI)trifluor-acetamidból (380 pl) és jód-trimetil-szilánból (230 pl) A szililezett származékot 4-karbamoil-kinuklidinnel (112 mg) reagáltatjuk, így a kívánt terméket (10 mg) kapjuk, 10. példa 1 0-[ (Z)-2-(2-Amino-tiazol4-il)-2-karbamoil-metoxi-imino-acctamido]-3-(4-karbamoil-l -kinuklidinio)- metil-3-cefem4-karboxilát /(II) képletű vegyidet/ előállítása Az 1-6. példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő a 7 ß-( (Z)-2-(20amino-tiazol4-il)-2-karbamoil-metoxi-imino-acetamido|-3-(jód-metil)-3-cefem4-karbonsav szililszármazékát 7 /3-[(Z)-2-(2-amino-tiazol4-il)-2-karbamo il- metoxi- imino-acetamido]-3-(acetoxi-metil)-3-cefem4- -karbonsavból (110 mg), N-inctil-N-(trimetil-szilil)-trifluor-acetamidból (140 pl) és jód-trimetil-szilánból (180 pl). (180 pl). A szililezett vegyületet 4-karbamoil-kinuklidinnel (41 mg) reagáltatjuk, így a kívánt terméket (5 mg) kapjuk. 11. példa 1 |3-[ (Z)-2-(5 Amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2- etoxi -imino-acetamidoj- 3 -(4-karbamoi!-l-kinuklidinio)metil -3-cefem4-karboxilát /(12) képletű vegyidet/ előállítása. Az 1 -6. példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő a 7 0-[ (Z)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-etoxi-imino-acetamido]-3-(jód-metil)-3-cefem4-karbonsav szdilszármazékát 7 j3-[ (Z)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2- etoxi-imino-acetamido]-3-(acetoxi-metil)-3-cefem4-karbonsavból (300 mg), N-metil-N-(trimetd-szilil)-trifluor- acetamidból (600 pl) és jód-trimetil-szdánból (500 pl). A szililezett származékot 4-karbamoil-kinuklidinnel (118 mg) reagáltatjuk, így a kívánt terméket (62 mg) kapjuk. 12. példa 7 ß-[ (Z)-2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(l-karboxi-/l-metil-etoxi/)-imino-acctamido]-3-(4-karbamoil-l-kinuklidinio)-metil-3-cefem4-karboxilát 1(13) képletű vegyidet/ előállítása. Az 1—6. példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő a 7 ß-[ (Z)-2-( 5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(l-karboxil-l-/metil-etoxi/)-imino-acetamido]- 3 - (jód-metd)-3- cefem4-karbonsáv szililszármazékát 7 ß-[ (Z)-2-(5-amino-l, 2,4-tiadiazol-3-il)-2-(l-karboxi-l-/metoxi- etoxi/)- imino-acetamido]-3-(acetoxi-metil)-3 -cefein- 4- karnonsavból (530 mg), N-metil-N-(trimetil-szilil)-trifluor-acetamidból (820 pl) és jód-trimetil-szilánból (390 pl). A szililezett származékot 4-karbamoil-kinuklidinnel (186 mg) reagáltatjuk, így a kívánt terméket (100 mg) kapjuk. 13. példa 7 ß-\ (Z)-2-( 5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-karboxi-metoxi-imino-acetamidoj- 3 -(4-karbamoil-l-kinuklidinio)-metil-3-cefcm4-karboxilát /(14) képletű vegyidet/ előállítása. Az 16. példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő a 7 j3-[ (Z)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-karboxi-metoxi-imino-acctamido]-3-(jód-metil)-3- cefem- 4- karbonsav szil ilszánn azé kát 7 ß-\ (Z)-2-( 5-amino-l,2,4- tiadiazol-3-il)-2-karboxi-nietoxi-imino-acetamido]- 3 - (acetoxi-mctil)-3-cefem-4-karbonsavból (500 mg), N-metil-N-(trimetil-szilil)-trilluor-acetamidból (1,23 pl) és jód-trimetil-szilánból (780 pl). A szililezett származékot 4-karbamoil-kinuklidinnel (142 mg) reagáltatjuk, így a kívánt terméket (36 mg) kapjuk. 14. példa 7 ß-\ (Z)-2-( 5-Amino-l.,2,4-tiadiazol-3-il)-2-metoxi-imino-acctamido]-3-[ 4-(hidroxi-metil)-l-kiniklidinio]-metil-3-cetem4-karboxiIát /(15) képletű vegyidet/előállítása. Az 1 6. példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő a 7 )3-| (Z)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-metoxi- imino-acetamido]-3-(jód-metil)-3-cefem- 4- karbonsav szililszármazékát 7 ß-[ (Z)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazoI-3-iI)-2- -metoxi-imino-acetamido]-3-(acetoxi-metil)-3 -cefem 4- -karbonsavból (460 mg), N-metil-N-(trimetil-szilil)-trinuor-acc.tamidból (640 pl) és jód-trimetil-szilánból (390pl), A szildezctt származékot 4-hidroxi-metU-kinuklidinncl (142 ing) reagáltatjuk, így a kívánt terméket (8 mg) kapjuk. 15. példa 7 /3-[ (Z)-2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-mctoxi-imino-acetamido]-3-(4-metil-l-kinuklidinio)-metil-3- cefem4-karboxilát /(16) képletű vegyület/ előállítása. p-Metoxi-benzd-7 ß- [(Z)-2-(5-amino-1,2,4- tiadiazol-3-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-3- (jód - mctil-3-ce-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
