195664. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefém-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 195 664 hatású készítményeket adagolhatjuk orálisan porok, granulátumok, kapszulák vagy tabletták formájában vagy parenterálisan parenterális oldatok, kúpok formájában. A készítményeket ismert módon állítjuk elő a .találmányunk szerint előállított vegyületek hatásos adagjának gyógyászatilag megfelelő segédanyagokkal való összekeverésével. Leírásunkban a következő jelöléseket alkalmazzuk: (b) képletű csoport = (1,4-metilén-l- piperidinio-metilcsoport, (c) képletű csoport-:: (l-kinuklidinio)-metil-csoport. Találmányunkat a következőkben a kísérleti példákkal és a példákkal mutatjuk be. 1. kísérleti példa 4-Hidroxi-l,4-metilén-piperidin /(I) képletű vegyület / előállítása 1) 1 -BenziI4-(etoxi-karbonil)4-hidroxi-piperidin előállítása Koncentrált kénsavat (12 ml) hozzáadunk 1 ben■zjl-4-cÍano-4-hidroxi-piperidin-hidrokloHd (10 g) etanolban (50 ml) készített oldatához és a kapott reakcióelegyet lezárt csőben 24 órán át 130 °C hőmérsékletre melegítjük. A kapott reakcióelegyet bepároljuk, a koncentrátumhoz jeges vizet adunk. Az így kapott,reakcióelegyet vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal elegyítjük. A reakcióelegy pH-értékét 7,0-ra állítjuk be, dietil-éter-. rel extraháljuk. Az extraktumot sóoldattal mossuk, majd' vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, így a kívánt terméket (9,7 g) kapjuk. 2) l-Benzil-4-(hidroxi-metil)-4-hidroxi - piperidin előállítása Lítium-alumínium-hidrid (19,4 g) dietil-éterben készített szuszpenziójához 0,5 liter, az 1) szerint előállított ,vegyület (44,6 g) dietil-éterben (0,5 liter) készített oldatát csepegtetjük jéghűtés közben. A csepegtetés befejezése után a kapott reakcióelegyet 1,5 órán át keverjük. Az így kapott reakcióelegyhez etil-acetátot (100 ml) és telített vjaes nátrium-szulfát-oldatot (100 ml) adunk és a reakcióelegyet Celiten (márkanév) szűrjük. A visszamaradó anyagot te trahidrofuránnalmossuk. _ A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot alumínium-oxid-oszlopon kromatográfiásan (eluálószer: kloroform, 5%-os metanol/kloroform és 20%-os metanol/klorofonn elegy) tisztítjuk, így a cím szerinti terméket (31,5 g) kapjuk. • 3) l-Benzil-4-hidroxi-l,4-metilén-piperidin-p-toluol-szulfonát előállítása A 2) szerint kapott termék (11,3 g) piridines oldatához (] 20 ml) -30 C hőmérsékleten hozzáadunk p-toluol-szulfonil-kloridot (10,7 g). A kapott reakcióelegyet 4 °C hőmérsékletre melegítjük és ezen a hőmérsékleten keverjük 15 órán át. Az így kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk és a visszamaradó anyagot feloldjuk kis mennyiségű jeges vizben. A kapott reakcióelegyhez 2 n vizes káíium-hidroxid-oldatot (82 ml) adunk és a kapott oldatot benzollal extraháljuk. Az extraktumhoz kálium-karbonátot adunk szárítás céljából. Az így kapott oldatot 9 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük szobahőmérsékletre. A kiváló csapadékot szűréssel összegyűjtjük és abszolút benzollal mossuk. így a kívánt terméket (16,5 g) kapjuk. 4) 4—Hidroxi—1,4—metilén-piperidin előállítása A 3) szerint kapott vegyület.(16,5 g) metanolos oldatához (300 ml) 10%-os, aktív szénre felvitt palládiu4 mot (50%-os víztartalom, 3,3 g) adunk, majd a reakcióelegyet 3 órán át keverjük hidrogén légkörben. A kapott reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyaghoz telített vizes kálium-karbonát-oldatot adunk, majd kloroformmal extraháljuk. A kapott extraktumhoz vízmentes kálium-karbonátot adunk szárítás céljából, majd' a szárított extraktumot csökkentett nyomáson bepároljuk, így a kívánt terméket (4,0 g) kapjuk. Op.: 124,0 -7 124,5 °C. Tömegspektrum (M+): 113. NMR—spektrum (CDC13, 5): 1,70 (4H, m), 2,41 (2H, s), 2,75 (2H, m), 3,16 (2H, m). 1. példa 7 ű-[(Z)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-iminó-j -aceiamido] -3-(4-hidroxi-1,4-metilén-l - piperidino) -métil-3-cefem4-karboxilát 1(2) képletű vegyület/ előállítása 7 0- [ (Z)-2: (2-Amino-tiazol4-il)-2-metoxi-imino-! -acetamido] -3-(acetoxi-metil)-3^cefem -.4 - karbonsavat (240 mg) metilén-kloridban (4 ml) szuszpendálunk, majd hozzáadunk N-metil-N-(trimetil-szilil)-trifluor-acetami<iot (330 pl). A kapott reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Jéghűtés közbén a kapott oldathoz jód-trimetil-szilánt (200 pl) adunk és az így kapotl reakcióelegyet 15 percig szobahőmérsékleten keverjük A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomáson bepár roljuk, így a 7 ß- [ (Z)-2-(2-aminő-'tiazol4-il)-2-metoxi-imino-acetaniido]-3-(jód-metil)-3-cefem4-karbonsav szililezett származékát kapjuk. A kapott szililezett származékot feloldjuk acetonitrilben (3 ml), majd tetrahidrofTrránt (60 pl) adunk hozzá. A kapott reakcióelegyet 4-hidroxi-1,4-metilén-piperidinnel (72 mg) elegyítjük és az így kapott reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegyhez metanolt (0,3 ml) adunk és a kapott reakcióelegyet 15 percig keverj ülő. A kiváló csapadékot szűréssel összegyűjtjük és acetonitrillel mossuk. A csapadékot feloldjuk 30%-os etanolbam Ezt követően a kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a visszamaradó anyagot feloldjuk 7:1 arányú aceton/víz elegyben. A kapott oldatot szilikagél-oszlopon kromatográfiásan (eluálószer 9:1 és 7:1 arányú aceton/víz elegy) tisztítjuk. Így a kívánt terméket (39 mg) kapjuk. 2. példa 7/3 -[ (Z)-2-(5-Amino-l,2,4-tiádiazol-3-il) -2-metoxi-imino-acetamido]- 3 -(4-hidröxi-l,4-metilén-l-piperidinio)-metil-3-cefem-4-karboxilát /(3) képletű vegyüfet) előállítása 7 ß [ (Z)-2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il) -2-metoxi-imino-acetamido]- 3 -(acetoxl-metil)-3-ceferri-4-karbonsavat (319 mg) metilén-kloridban (4 ml) szuszpendálunk, majd hozzáadunk N-metil-(trimetil-szilíl)-triJluor-acetamidot (877 pl). A kapott reakcióelegyet egy órán át keverjük szobahőmérsékleten. Jéghűtés után a reakcióelegyhez jód-trimetil-szilánt (268 pl) adunk és a kapott reakcióelegyet 15 órán át keverjük. Az így kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, így a 7 ß- [ (Z)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-metoxi-imino - acetamido ] -3- (jód - metil)-3-cefem4- karbonsav szililezett származékát kapjuk. A kapott szililezett származékot feloldjuk acetoriitrilben (3,6 ml). Az így kapott oldatot 4-hidroxi-1,4-2 ' 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
