195663. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-laktám-antibiotikumok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
195663 19,7 g (227 nimól) mangán(IV)-dxiddal keverünk 2 napig szobahőmérsékleten:Kitermelés:4,6 g (88%). C»H602 (146,1) NMR (DMSO):ö = 7,2t (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,96 (dd, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,32 (s, 1H), 10,12 (s, 1H) ppm. c) DL- «-Amino- «-(benzofur-5-il)-ecetsav /(7c) jelű vegyület/ előállítása 19.0 g (0,13 mól) (7b)jelű vegyületet az le) példában leírtakkal analóg módon etanol és víz elegyében 9,6 g ■ (0,195 mól) nátrium-cianiddal és 49,9 g (0,52 mól) ammónium-karbonáttal keverünk 18 órán át 60 ÓC hőmérsékleten. Kitermelés: 21,3 g (76%)." C,,H8N203 (216,2). A hidantoint 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal 30 órán át 100°C hőmérsékleten kezeljük, majd félig tömény sósav-oldattal jéghűtés közben pH = 2 értékre megsavanyítjuk, ezután a reakcióelegy pH-értékét 2 n nátrium-hidroxid-oldattal visszaállítjuk 4,5-re. Kitermelés: 11,3 g (60%) C10H9NO3 (191,2) j NMR (DCOOD):5 = 5,66 (s, 1H), 7,0 (d, lH),7,58(dd, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,96' (d, 1H) ppm. d) DL-Amino-(/terc-butü-oxi/-karbonil-amino- « benzofur-5-il)-ccetsav /(7d) jelű vegyület/ előállítása 6.0 g (0,0314 mól) (7c) jelű vegyületet az le) példában leírtakkal analóg módon 27,4 g (0,126 mól) di-terc-butil-dikarbonáttal keverünk 60 ml víz, 60 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldat cs 120 ml dioxán elegyében egy éjszakán át. Kitermelés: 6,6 g (73%). C15IIl7NOs (291,3) NMR (DMSO): 5 - 1,38 (s, 9H), 5,22 (d, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,71 (s, 1H), 8,04 (d, 211) ppm. e) DL-7-(Ben/.ofuril-5-glicil-amido)-3-klór-3-cefem-4- karbonsav /(7c) jelű vegyület/ előállítása 2.0 g (6,86 minői) (7d) jelű vegyületet a 4b) példában leírtakkal analóg módon tetrahidrofurán és dimetil-forinamid elegyében 0,96 ml (6,86 inmól) trietil-aminnal, 3 csepp N-metil-morfolinnal, 0,89 ml (6,86 minői) klór-hangyasav-ízobutil-észterrel és 1,77 g (7,55 nimól) 7-ACCA-val reagáltatunk. Kitermelés: 1,6 g (46%). C22H22C!N.,07S (507,9) 1,6 g(3,15 minői) Boc-csoporttal védett cefalospo- Tint az lg) példában leírtakkal analóg módon TFE-vel (+ 3 csepp anizollal) megszabadítunk a védőcsoporttól, majd a TRM Amberlitc IRA-68 (acetát-alapú) oszlopon eltávolítjuk. Kitermelés:0,99 g(65%). CI7Hj7íÍN.,OsS . 2 H20 (443,9) N/vÍR (DCOOD):5 ”3,554,06 (mm, 2H), 5,33-5,4 (dd, 111), 5,75. (s, 111), 5,9-6,0 (dd, 1H), 7,01 (s, 111), 7,61 (m, 1H), 7,74-7,8 (m, 1H), 7,92-7,98 (m, 2H), ppm. 8 1 8. példa D-7- (Benzofuril-5-glicil- amido)-3-klór- 3-cefem4- -karbonsav /(8a) jelű vegyület/ é§ L-alakjának /(8b) jelű vegyület/ előállítása A (7c) jelű vcgyiilctek preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás elválasztása. Az oszlop: Zorbax DuPont 250-21,2 (ODS, 220 nm) A futtatószer: 800 ml viz/200ml acetonitrÜ/1 ml trifiuorecetsav. A felvitet módja: 0,7 g 30-50 mg-os részletekben 2 ml-es mintában Az átfolyási sebesség: 12,5 ml/perc. b) L-alak (I csúcs) Kitermelés: 186 mg Elemanalízis a C17H)4C1N305S . CF3COOH . H20 (539,9) összegképlet alapján: számított: C% 42,27; H% 3,17; S% 5,94; F% 10,55; kapott: C%42,8; H% 3,2; S%6,2;’F% 9,5. NMR (DCOOD): ő = 3,73 (d, J=18Hz, 1H), 3,96 (d, l- 18 Hz, 1H), 5,32 (d, J=5 Hz 1H), 5.68 (s, 1H), 5,84 (d, J=5 Hz 1H), 6.92 (s, 1H), 7,52 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8,0 Hz 1H), 7,84 (s, 1H), 7,9 (s, 1H) ppm. a) D-alak (II csúcs) Kitermelés: 165 mg NMR (DCOOD): 5 = 3,5 (d, J=18 Hz 1H), 3,84 (d, J= = 18 Hz, 1H), 5,25 (d, J=5 Hz, 1H), 5,65 (s, 1H), 5,9 (d, J=5 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 7,5 (d, J-8 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,99 (s, 1H) ppm. 2 9. példa DL-7-(Benzofurii-5-glícil-amido)- 3 -metil-3-cefem4- -karbonsav /(I—7) képletű vegyület/ előállítása 1 g (3,43 mmól) (7d) jelű vegyületet a 31) példában leírtakkal analóg módon 16 ml metilén-kloridban 0,6 ml (3,43 mmól) ctil-diizopropil-aminnal, 0,265 ml (3,43 mmól) metán-szulfonil-kloriddal és 0,597 ml (3,43 mmól) etil-diizopropil-amin jelenlétében 14 ml metilénkloridban oldott 0,927 g (3,42 mmól) 7-amino-3-metil-3-cefcm4-karbonsav-tcrc-butil-észterrel reagáltatunk. Kitermelés: 1,1 g (59%). C27H33N307S (543,6) 1,1 g (2 mmól) Boc-csoporttal védett cefalosporint a 3f) példában leírtakkal analóg módon megszabadítunk a "édőcsoporttól, majd Amberlitc IRA-68 oszlopon (acerátalapéi) a trifiuor-ccetsavtól. Kitermelés: 350 mg (42%). C,8H17N,05S . 2 H20 (411,4) láMR (DCOOD):6 = 2,2 (d, 3H), 3,22-3,64 (mm, 2H), 5,18-5,24 (dd, 1H), 5,70 (d, 1H), 5,78-5,88 (dd, 1H), 6,97'(m, IH), 7,56 (d, 1H), 7,69-7,76 (m, 1H), 7,88 (m, 111), 7,94 (s, lH) ppm. 10. példa DL-7-(2,l-Benz|zotiazol-6-glicil-amindo)- 3 - metil-ecfeni4-karbonsav /(1-8) képletű vegyület/ előállítása a) 2,l-Benzizotiazol-karbonsav-6-mctil-észter /(10a) jelű vegyület/ előállítása 60 g (0,298 mól) 3-(szulfinil-amino)4-metil-benzocs.iv-metil-észter 200 ml benzolban készített oldatához szobahőmérsékleten argonlégkörben hozzáadunk 551,6 g (0,365 mól) N-szulfinil-metán-szulfonamidot 50 ml benzolban. A reakcióelegyet jéghűtés közben részletekben 24,9 g (0,315 mól) piridinncl elegyítjük 75 ml ben-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 iü
