195663. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-laktám-antibiotikumok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

195 663

2

/.ólban. A kapóit reakcióclegyet 10 percig 0°C hőmérsékleten keverjük, majd 45 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után a benzolt és a piridiní vákuumban ledcs/.tilláljuk, a visszamaradó olajat 150 ml vízhez adjuk és pH értékét 2 n sósav-oldattal 4-rc megsavanyítjuk. ükkor az olajból barna szilárd anyag válik ki, amclyet kloroformmal extrahálunk. A kloroformos ex tfaktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A visszamaradó olaj n-hcxánnal való elegyítés során barnássárga anyaggá kristályosodik, amelyet leszívatunk és n-hexánnal mossuk. Kitermelés:

141,1 g (809Í-).

F.lemanalízis a C9H7N02S (193,2) összegképlet alapján: számítót t: C% 5 5,9; H% 3,7; N% 7,2; S% 16,6; kapott. C% 55,9; H% 3,7; N% 7,3; S% 16,7.

Kovasavgél-oszlopon futta lőszerként pctroléler/cíil-acctát (5:1) elegyét alkalmazva történő kromatografálás után 32,9 g (60%) tiszta terméket kapunk.

NMR (CDClj):ő = 3,98 (s, 311), 7,84 (d, 211), 8,6 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), ppm.

b) 6-(Hidroxi-metil)-2,l-benzizotiazol /(10b) jelű ve;-y uict/ előállítása

5,8 g (0,03 mól) (10a) jelű vegyületet az la) példában leírtakkal analóg módon 80 ml tetrahidrofuránban

58,8 ml (0,09 mól) DIBAL-lal (1,53 mólos toluolos oldat) keverünk —60° és ~70°C közötti hőmérsékleten. Kitermelés: 4,2 g (85%).

C„H7NOS (165,2)

NMR (DMSO): 6 = 4,62 (s, 2H), 5,44 (széles s, 1H),

7,25 (d, 111), 7,72 (s, III), 7,9 (d, 1H), 9,74 (s, 111) ppm.

c) 2,l -Bcnzizotiazol-6-karboxaldehid /(10c) jelű vegyüld/ előállítása

1,65 g (10 mmól) (10b) jelű vegyületet az I b) példában leírtakkal analóg módon 100 ml metilén-klorid és 30 ml tetrahidrofurán elegyében 5,5 g(63,4 mmól) mangán(lV)-oxiddaI egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverünk. Kitermelés: 1,45 g (89%)

C»H5NOS (163,2)

NMR (DMSO):5 = 7,66 (dd, 111), 8,08 (d, 111), 8,5 (s,

IH), 9,93 (s, 1H), 10,18 (s, 111), ppm.

d) 5-(2,l-Benzizotiazol-6-il) - 2,4 - imidazolidiiidicn /(10d) jelű vegyülct/ előállítása

18,6 g (0,114 mól) (10c) jelű vegyületet az le) példában leírtakkal analóg módon etanol, metanol és víz elegyében 8,4 g (0,171 mól) nátrium-cianiddal cs 43,8 g (0,456 mól) ammónium-karhonsavat 16 órán át 60°C hőmérsékleten keverünk. Kitermelés: 19,8 g(75%). blemanalízis a C|0H7N,O2S (233,2) összegképlet alapján :

számított: C% 51,49; H% 3,02; N% 18,01; S% 13,74; kapott: C% 50,6; H%3,2; N% 18,0; S% 13,2.

NMR (DMSO): 6 = 5,38(s, 111), 7,25 (dd, 1H), 7,80 (s.

llf), 7,98 (d, 111), 8,57 (s, 111), 9,81 (s, III), 10,96 (s, III) ppm.

e) DL -er- Amino-tt- (2,l-ben/.izotia/.ol-6-il)-cceísav /(10c) jelű vegyülct/előállítása

16,5 g (0,071 mól) (lOd) jelű vegyületet a 3e) példában leírtakkal analóg módon 250 ml vízben 17,0 g (0,7! mól) lítium hidroxiddal 20 órán át visszafolyatás közben forralunk. Kitermelés: 12,lg. idománálízis a r9llHN202S (208,2; I 2% lítiuin-kloridot, -»,7% sósavat és 8,8% vizet tartalmaz) összegképlet alapján;

1

számított: C% 37,7; H'/í 2,8; N% 9,8; kapott: C% 37,7; 11% 4,2; N% 10,4; Cl% 14,7;

Li% 2,0.

NMR (DMSO): 6 - 4,5 (s, 1H), 7,42 (dd, 111). 7,86 ív

111), 7,9 (s, III), 9,8 (s, 111) ppm

f) DL -«-tere- (Butil-oxi)-karbonil-amino) a (2,; -benzizotiazol-6-iI-)-ccetsav /(100 jelű vegyüld/ -előáll’

tasa8,2 g (39,4 mmól) (lOe) jelű vegyületet a 3c) példa ban leírtakkal analóg módon 140 ml víz és 140 m! di oxán elegyében 17,2 g (78,8 mmól) di-tcrc-butil)-díkar bonáttal és 6,64 g ( 79 mmól) nátrium-hidrogén-kan'.v náttal keverünk egy éjszakán át szobahőmérsékleten. Kitermelés: 6,8 g (56%;etil-acctát/pctrolétcr). CI4H16N204S (308,4)

NMR (DMSO): fi = 1,41 (s, 911), 5,32 (d, 111), 7,38 (J.

Hl), 7,78-7,85 (s, cs d, 211), 7,94 (d 111), 9,8 (s, 1H) ppm.

g) DL-7-(2,l-Benzizotiaz.ol- 6 -il-g!icil-amido)-3-1 metil-3-cefem-4-karbonsav /(lOg)jclű vegyülct/ előállítása

2 g (6,5 mmól) (1 Of) jelű vegyületet a 30 példában leírtakkal analóg módon 32 ml metilén-klorid és 2 mi tetraliidrofurán elegyében 1,13 ml (6,5 mmól) etil-dii/.opropil-aminnal, 0,503 ml (6,5 mmól) mctán-szulfoniikloriddal cs 1,13 ml (6,5 mmól) ctil-dii/.opropil-amin jelenlétében 32 ml mctilén-kloridban oldott 1,76 g (6,5 mmól) 7-amino-3-me! il-3-ccfem4-karbonsav-lerc-buíiics/.terrel reagáltatunk. Kitermelés: 3 g(83%). C26l!,2N4ObS2 (560,7)

2,9 g (5,17 mmól) Boe-csoporttal védett ccfalosporint a 30 példában leírtakkal analóg módon megszabadítunk a védőcsoporttól és Ambcrlite 1RA-68 (acctát alapú) oszlopon betainná alakítunk. Kitermelés: 1,3 g (57%).

( 17Hí <>N404S2 . 2 H20 (440,5)

NMR (DCOOD): 6 - 2,17 (d, 3H), 3,21-3,64 (mm, 211), 5,16-5,25 (dd, 111), 5,76-5.86 Á” 111), 5,8 (d, III), 7,59 (d, HD : • -8,20 (q, 111), 8,26 (s, Ili), 9,SS U Ifi) ppm.

11. példa

Dl-6(lndolil-4-glicil-amido)-penicillánsav /(i-9j L- . letű vegyidet/ előállítása

a) DL - a -(Benzil-oxi)-karbonil-amino- oc -indul:!--4 -ecctsa\ /(11a) jelű vegyidet/ előállítása

I0g(44,2 mmól)(4b)jelű vegyületet 200 ml vÍzben szuszpcndálunk és a kapott szuszpenzió pl í-crtekét 2 ». nátrium-bidroxid-oldattal 9-re állítjuk be. A kapott in./ (a oldatot lehűtjük 5 °C hőmérsékletre és 30 pere alatt 2 n nátrium-hidroxid-oldat (pH = 8 10) egyidejű adagolásával becsepegtetünk 9,8 ml (69 mmól) klór hangyasav -benzil-csztert. A kapott reakcióclegyet 2 órán ál keverjük 20°C hőmérsékleten (pH = 9,0), egyszer éterrel extra háljuk, a vizes fázist 2 n sósav-oldattal pH ^ 2 értékre megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Konyhasóoldattal való mosás, nátrium-szulfát felett történő szári tás és az etil-acetát ledes/tillálása után a visszamaradó anyagot itcr/petroléter elegyéből kristályosítjuk. Kitermelés: 1 lg

C,hH1sN204 (323,3)

NMR (DMSO):ß = 5,07 (s, 211), 5,56 (d, 1H), 6,55 (s, III), 7,0-7,12 (m, 211), 7,34-7,42 (m. 711), 8,03 (d, 111), 11,24 (s, IH) ppm.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65