195663. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-laktám-antibiotikumok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
6. példa 1 195 663 DL-7-(IndoliI-5-glicil-amido)-3-klór-3-cefem -4- -karbonsav /(I—5) képlctű vcgyület/ előáll ítása a) Transz-3-[/3-(Dimcti1-amino)-vinil]-4-nitro-benzoesav-metil-észter /(6a) jelű vegyidet/ előállítása 86.4 g (0,443 mól) 3-mctil-4-nitro-benzoesav-mctil-észter és 158,2 g (1,329 mól) N,N-dimetil-formamid-diinetil-acetál 500 ml dimetd-formamidban készített oldatát 6 órán át 100°C hőmérsékleten melegítjük. A dimetil-formamidot erős vákuumban le desztilláljuk és a viszszamaradó anyagot 20°C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk. Nyers kitermelés: 100,3 g (91%). C12H14N204 (250,3) NMR (DMSO):6 = 2,96 (s, 6H), 3,96 (s, 3H), 5,8 (d, J=14 Hz, 1H), 7,1 (d, J=14 Hz, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,85 (d, J=8,5 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H) ppm. b) Indol-5-karbonsav-metil-észter /(6b) jelű vegyület/ előállítása 227 g (1,106 mól) (6a) jelű vegyületet (nyers termék) 2000 ml toluolban 4 órán át 55 g aktív szénre felvitt palládiummal (10% palládium) hidrogénezünk 10 bar nyomáson hidrogén jelenlétében. A katalizátor elválasztása és a toluolos oldat bepárlása után az indol-származékot kovasavgél-oszlopon (2300 g, 0,04-0,063 mm) petroléter/etil-acetát (4:1) és petroléter/etil-acetát (3:1) elegyét eluálószerként alkalmazva kromatografáljuk. Kitermelés: 58,9 g (30%). C10H9NO2 (175,2) NMR (CDC13):5 = 3,94 (s, 3H), 6,62 (s, 1H), 7,24 (t, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,68 (széles s, 1H) ppm. c) Indol-5-metanol /(6c) jelű vegyület/ előállítása 96 g (0,548 mól) (6b) jelű vegyületet az la) példában leírtak szerint 1800 ml éterben 1391 ml (1,67 mól) DIBAL-lal (1,2 mólos toluolos oldat) kezelünk. Kovasavgél-oszlopon petroléter/etil-acetát (3:1) és petrolétcr/etil-acetát (1 :l) elegyével végzett gradicns-eluálás után 39,3 g (49%) tiszta terméket kapunk. C9H9NO (147,2) NMR (CDC13):5 = 3,91 (széles s, 1H), 4,72 (s, 2H), 6,45 (m, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,37 (d, 1H), 7,6 (s, 1H), 9,88 (széles s, 1H) ppm. d) Indol-5-karboxaldehid /(6d) jelű vegyület/ előállítása 51,1 g (0,347 mól) (6c) jelű vegyületet az lb) példában leírtakkal analóg módon 1900 ml metilén-klorid és 200 ml tetrahidrofurán elegyében 190 g (218 mól) mangán (IV)-oxiddal keverünk 20°C hőmérsékleten 1 éjszakán át. Kitermelés: 44,3 g (85%). C9H7NO (145,2) NMR (CDC13):Ő = 6,71 (dd, 1H), 7,34 (dd, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,93 (széles s, 1H), 10,04 (s, 1H) ppm. c) 5-(Indol-5-il)-2,4-imidazolidindion /(6c) jelű vegyület/ előállítása 14.5 g (0,1 mól) (6d) jelű vegyületet az le) példában leírtakkal analóg módon etanol és víz elegyében 7,35 g (0,15 mól) nátrium-cianiddal és 38,4 g (0,4 mól) ammónium-karbonáttal keverünk 2 napon át 60°C hőmérsékleten. Kitermelés: 17,3 g(81%). C,,H9N302 (215,2) f) DL- « -Amino- cc. indolil-5-ccetsav /(6f) jelű vegyidet/ előállítása 17.3 g (0,08 mól) (6c) jelű vegyületet az Id) példában leírtakkal analóg módon 92,12 g (0,292 mól) bárium-hidroxiddal keverünk 560 ml vízben 100°C hőmérsékleten 24 órán át. Kitermelés: 12,1 g (67%). Elcmanalízis a Cj 0Hi 0N2O2 . 2 H2Ü (226,2) összegképlet alapján: számított: C% 53,10; H% 6,24; N%' 12,39; kapott: C% 54,8; H% 5,0; N%12,4. NMR (NaOD):5 = 4,43 (s, 1H), 6,57 (d, 110, 7,22 (d, 111), 7,39 (d, 1H), 7,5 (d, 110, 7,65 (s, 1H) ppm. g) DL- °c.(terc-butil-oxi)-karbonil-amino- “ -indolil-5-ecetsav /(6g) jelű vegyület/ előállítása 14,0 g (0,0736 mól) (6f) jelű vegyületet az le) példában leírtakkal analóg módon 64,2 g (0,294 mól)di-terc-butil-dikarbonáttal keverünk dioxán, víz és 2 n nátrium-hidroxid-oldat elegyében 30 órán át szobahőmérsékleten. Kitermelés: 13,1 g (73%). C15 H| 8 N2 04 (290,3) NMR (DMSO):S = 1,38 (s, 9H), 5,1 (d, 111), 6,41 (s, 111), 7,1 (dd, ÍH), 7,34 (dd, 1H), 7,4 (d, 1H),7,55 (s, 1H), 11,1 (s, 1H), 12,52 (széles s, 1H) ppm. h) DL-7-(Indolil-5-glicil-amido)-3-klór -3 - cefem-4- -karbonsav előállítás 3,5 g (12,1 mól) (6g) jelű vegyület a 4d) példában leírtakkal analóg módon 20 ml tetrahidrofurán és 20 ml dimctil-formamid elegyében 1,69 ml (12,1 mmól) trietil-amüinal, 2 csepp N-nietil-morfolinnal, 1,57 ml (12,1 mmól) klór-hangyasav-izobutil-észterrel és 2,84 g (12,1 mmól) 7-ACCA-vai reagáltatunk. Kitermelés: 4,6 g (75%). C2iH23CJN406S (506,9). 4 g (7,89 mól) Boc-csoporttal védett ccfalosporint 40 ml metilén-klorid, 40 ml TFE és 10 ml tio-anizol elegyeben 10 percig argonlégkörben keverünk 0°C hőmérsékleten. A trifluor-ecctsav eltávolítását és a bétáin képzését az lg) példában leírtakkal analóg módon végezzük. Kitermelés: 1 g (29%). 0,710 sC1N404S . 2 Ii2O (442,9) NMR (DCOOD): ß = 3,5- 4,02 (mm, 211), 5,28-5,4 (dd, 1H), 5,65-5,92 (mm, 210, 7,27 (ni, 211), 7,37 (m, 2H), 7,68 (m, IH) ppm. 7. példa DL -7-(lndolil-5- glicil-amido)-3-klór-3-cefem-4-kar-a) 5-(Hidroxi-metil)-benzofurán /(7a) jelű vegyület/ előállítása 5,8 g (32,9 mmól) benzofurán-5-karbonsav-metil-észtert az lg) példában leírtakkal analóg módon 50 ni! tetrahidrofuránban 64,5 ml (98,6 mmól) DIBAL-lal (1,53 mólos) keverünk egy éjszakán át —70°C hőmérsékleten. Kitermelés: 3,9 g (80%). C9H802 (148,2) NMR (DMSO):5 = 4,6 (d, 2H), 5,24 (t, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,3 (dd, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), ppm. b) Benzofurán-5-karboxaldehid /(7b) jelű vegyület/ előállítása 5.3 g (35,8 mmól) (7a) jelű vegyületet az lb) példában leírtakkal analóg módon 364 ml metilén-kloridban 2 ' 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
