195663. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-laktám-antibiotikumok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 195 663 mmól) 7-amino-3-klór-3-cefem4-karbonsav-difenil-metü-észter és 1,1 ml (6,33 mmól) etiI-diizopropil)-amin 12 ml telrahidrofurán és 12 ml metilén-klorid elegyében készített oldatát. A kapott reakcióelegyet 15 percig — 50°C hőmérsékleten, majd hűtés nélkül 45-60 percig keverjük. A kapott reakcióelcgyből az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a visszamaradó anyagot 300 ml etil-acetátban oldjuk, 0,1 n sósav-oldattal, konyhasó-oldattal, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk. Szárítás és • etil-acetát ledesztillálása után 3,5 g (81%) nyers terméket kapunk, amelyet kovasavgél adagolása közben 100 ml etil-acetátban oldunk majd vákuumban bepárolunk. A kapott port kovasavgél-oszlopra (100 g, 0,04 0,063 mm) visszük és egymás után toluol/etil-acetát (4:1) és toluol/etil-acetát (3:1) elegyével eluáljuk. Kitermelés: 1,8 g(40%). 1,6 g Boc-csoporttal védett cefalosporint a 2. példában leírtakkal analóg módon megszabadítunk a védőcsoporttól. A trifluor-acetátot Amberlite IRA-68 (acetátalapú) oszlopon betainná alakítjuk. Kitermelés: 0,45 g (42%). C19H18C1N504S . 2 H20 (483,9) A 4-cefaIosporin-izomert preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiásán (Hibar 250-25, RP-18,7 /um) választjuk el, futtatószerként 0,1%-os trifluor-ecetsav-oldat/metanol (80:20) elegyét alkalmazva. D-alak(lII csúcs): NMR DCOOD: 5 = 3,16 (d, 6H), 3,52 (d, 1H) 3,86 (d, 1H), 5,31 (d, 1H), 5,97 (d, 1H, 6,02 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,71 (s, 1H) ppm. 4 4. példa DL-7-(lndolil-4-glicil-amido)-3-klór-3- cefem4- karbonsav /(I4) képletű vegyület/ előállítása a) 5-{Indol4-il)-2,4-imidazolidindion /(4a) jelű vegyület/ előállítása 7,8 g (53,7 mmól) indol4-karboxaldehidet az le) példában leírtakkal analóg módon etanol és víz elegyében 4,05 g (82,7 mmól) nátrium-cianiddal és 14,0 g (146 mmól) ammónium-karbonáttal rcagáltatunk. Kitermelés: 6,4 g (55%). Elemanalízis a C,,H9N302 (215,2) összegképlet alapján: számított: C% 61,4; H%4,2; N% 19,5; kapott: C% 60,4; H% 4,3; N% 19,7. b) DL- « Amino- cc -indolil4-ecetsav /(4b) jelű vegyület/ előállítása 68.0 g (0,316 mól) (4a) jelű vegyületet az ld) példában leírtakkal analóg módon 2200 ml vízben 365,5 g (1,152 mól) bárium-hidroxiddal keverünk 100°C hőmérsékleten 24 órán át. Kitermelés: 46 g (56%). Elemanalízis a C,oH,0N2O2 . 2H20 (226,2) összegképlet alapján: számított: C% 53,10;11% 6,24; N% 12,39; kapott: 0% 53,7; H% 5,7; N% 12,1. NMR (DMSO): 5 - 4,6 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 7,02 (d, 211), 7,32 - 7,38 (dd, 2H), 7,7 - 8,1 (széles s, 1H), 11,33 (s, 1H) ppm. c) DD a -(terc-butil-oxi)-karbonil-amino - a- indolil4-ecetsav /(4c) jelű vegyület/ előállítása 6.0 g (26,5 mmól) (4b) jelű vegyületet az le) példában leírtakkal analóg módon 11,5 g (53 mmól) di-terc-bu-8 iil-dikarbonáttal reagáltatunk dioxánban, vízben és 2 n nátrium-hidroxid-oldatban. Kitermelés: 5,2 g (68%). C15H18N204 (290,3) NMR (DMSO):ő = 1,37 (s, 9H), 5,5 (d, 1H), 6,54 (s, 1H). 6,98 - 7,1 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 11,18 (s, 1H), ppm. d) DL-7-2-(/terc-butil-oxi/-karbonil-amino)-indolil4- -glicil-amido-3-klór-3-cefem4-karbonsav /(4d) jelű vegyület/ előállítása 7,05 g (24,3 mmól) (4c) jelű vegyület 50 ml tetrahidrofurán és 20 ml dimetil-formamid elegyében 3,4 ml (24,3 mmól) trietil-aminnal és 2 csepp B-metil-morfolinnal elegyítünk, majd -30°C hőmérsékleten hozzáadunk 3,15 ml (24,3 mmól) klór-hangyasav-izobutil-észtert. 60 perc elteltével -30°C és —10°C közötti hőmérsékleten hozzáadjuk a kapott reakcióelegyhez 6,55 g (27,9 mmól) 7-ACCA trietil-aminban készített oldatát tetrahidrofurán/ víz (3:1) elegyében A reakcióelegyet hűtés nélkül 90 percig keverjük, majd pH-értékét 7,2-re állítjuk be. Az így kapott reakcióelegyet etil-észter/víz elegyével elegyítjük és 0°C hőmérsékleten pH = 2 értékre megsavanyítjuk. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, 40 ml térfogatúra bepároljuk és petroléterben elkeveijük. A kiváló terméket leszívatjuk és szárítjuk. Kitermelés: 9,8 g (80%). C22H23C1N406S (506,9) NMR (DMSO):5 = 1,4 (s, 9H), 3,6 - 4,04 (mm, 2H), 5,18 - 5,26 (dd, 2H), 5,72 (d, IH), 5,81 - 5,88 (dd, 1H), 6,64 (s, 1H), 7,04 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 9,22 1 (t, 1H), 11,18 (d, 1H) ppm. e) DL-7-(Indolil4-glicil-amido)-3-klór-3-cefem4-karbonsav /(4e) jelű vegyület/ előállítása 10 g (19,7 mmól) (4d) jelű vegyületet 15 percig anizol nélkül 50 ml TFE-vel keverünk 10°C hőmérsékleten A trifluor-acetátot az 10 példában leírtakkal analóg módon betainként izoláljuk. Kitermelés: 4,2 g (48%). C17H15C1N404S ,2H20 (442,9) NMR (DCOOD): ő= 3,43-3,95 (mm, 2H), 5,23-5,32 (dd, 1H), 5,85 - 5,94 (dd és d, 2H), 7,27 (m, 3H), 7,5 (s, 1H), 7,68 (m, 1 H)ppm. 5. példa D-7-(Indolil4-glicil-amido)-3-klór-3 -cetemet-karbonsav /(5a) jelű vegyület/ és L-alakjának /(5b) jelű vegyület/ előállítása A 4e) példa szerint kapott diasztereomer-elegyet preparatív Merck-oszlopon (Hibar 250-25, RP - 18,7 /um, futtatószer: 0,1%-os trifluor-ecetsav-oldat/metanol 185:151 elegye, 220 nm) a D- és az L-alakká választjuk szét. a) D-alak (11 csúcs): NMR (DCOOD): 5 “375 (d, Dl 8 Hz, IH), 3,84 (d, J=18 Hz, 110, 5,25 (d, J=5 Hz, IH), 5,89 (s, IH), 5,93 (d, J=5 Hz, IH), 7,3 (d, 3H), 7,52 (s, IH), 7,68 (t, IH) ppm. hl T .qIíiV 11 r'cur'cI-NMR (DCOOD):5 = 3,72, (d, J=18 Hz, 111), 3,95 (d, J=18 Hz, IH), 5,33 (d, J=5 Hz, IH), 5,88 (d, J=S Hz, IH), 5,91 (s, IH), 7,3 (in, 3H), 7,52 (s, IH), 7,68(m, 1 H), ppm. 2 ' 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
