195663. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-laktám-antibiotikumok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 195 663 b) DL-6-[ 2-(/Benzil-oxi/-karbonil-amino)-indolil4- -glicil-amido/]-pcnicillánsav /(11b) jelű vegyület/ előállítása 5 g (15,5 minői) (1 la) jelű vcgyúletet a 4d) példában leírtakkal analóg módon 50 ml tetrahidrofurán és 25 ml dimctil-forniamid clegyébcn 2,17 ml (15,5 mmól) trictil-aminnaJ, 3 csepp N-metil-morfolinnal, 1,49 ml (15,5 mmól) klór-hangyasav-etil-és/tcrrel és 30 ml víz és 50 ml tetrahidrofurán clegyébcn szuszpcndált és 0,5 n nátrium-hidroxid-oldattal oldatba vitt 3,7 g (17,1 mmól) 6-amino-pcnicillánsawal rcagáltatunk. Kitermelés: 5,9 g (73%). Elemanalízis a C26H26N40bS (522,6) összegképlet alapján: számított: C% 59,8; H% 5,0; N% 10,7; S% 6,1; kapott: C% 58,9; H% 5,4; N% 9,6; S% 5,3. c) Nátrium-DL-6-(indolil4-glicil-amido)-penicillinát /(I le) jelű vegyület/ előállítása 20 g lecsapott palládiumnak 200 ml vízben készített szuszpenzióján egy órán keresztül hidrogéngázt áramoltatunk át, majd hozzáadunk 5,7 g (10,9 mmól) (1 lb) jelű vegyületet, amelyet előzőleg accton/víz clcgybcn 0,1 n nátrium-hidroxid-oldattal a nátriumsóvá alakítottunk. A szuszpenziót 3 órán át átöblítjük hidrogéngázzal, a katalizátort elválasztjuk, vízzel mossuk és a szűrlctet szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot vízben oldjuk, 2 n sósav-oldattal pH értékét 1,8-ra állítjuk be és etil-acetáttal extraháljuk. A vizes fázist liofilizáljuk, a liofilizált anyagot 300 ml metilén-kloridban szuszpendáljuk, lehűtjük — 10°C hőmérsékletre és 2,9 ml trietil-aminnal elegyítjük. A kapott oldatot nátrium-szulfáttal szárítjuk, a szűrletet 12 ml éter/metanol elegyben készített 1 m nátrium-2-etil-hexanoát-oldattal kezeljük. Éter adagolása után csapadék válik ki, amelyet leszívatunk és vákuumban szárítunk. Kitermelés: 0,4 g. C)alll9NNa04S (410,4) NMR (DMSO):5 = 1,56 (dd, 6H), 3,96 (d, 1H), 4,81 (d, 111), 5,46 (dd, 2H), 6,63 (m, 1H), 6,97-7,08 (m, 2H), 7,31-7,36 (m, 2H), 8,77 (széles s, 1H), 11,24 (széles s, 110 ppm. Szabadalmi igénypontok 1. A találmány tárgya eljárás új (!) általános képletű 0-Iaktámvegyületek - a képletben X jelentése az (1), (2) vagy (3) képletű csoport — ahol Hal jelentése halogénatom —, R1 jelentése kinolil-, dimetil-kinoxalinil-, indolil-, benzofuril- vagy benzotiazolil-csoport-, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben Rl jelentése a tárgyi körben megadott és R2 jelentése amino-védőcsoport, a karboxilcsoportnak vegyes anhidriddé, meziláttá vagy aktivált észterré való átalakításával történő aktiválása után egy (III) általános képletű vcgyülettel - a képletben X jelentése a tárgyi körben megadott - rcagáltatunk, majd a védőcsoportot eltávolítjuk és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sójává alakítiuk. J ' 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános kcpletű amínosavat aktiválunk, majd valamilyen aminsó formájában oldatba vitt (III) általános képletű ß- laktám-vcgyülcttcl kapcsolunk. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az aktiválást az a) rcakcióvázlat szerint egy (ÍVb) képletű pivalinsav-kloriddal vagy egy (IVa) általános képletű szulfonsav-származékkal folytatjuk le (Va) és (Vb) általános képletű vegyületeken keresztül a képletben R1 jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott, R2 jelentése amino-védőcsoport T jelentése R16S02-0-csoport vagy halogénatom, és R'6 jelentése adott esetben fluor- vagy klóratommal, ciano-, fenil-, 1 -4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy 1-4 szénatomos alkil-tio-csoporttal helyettesített 1-10 szénatomos alkilcsoport, vagy adott esetben fluor-, klór- vagy brómatommal, ciano-, 1—4 szénatomos alkil-karbonil-, nitro-, trifluor-mctil- vagy fenilcsoporttal helyettesített fcnilcsoport. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót dietil-éterben, tetrahidrofuránban, acctonitrilben, acetonban, metilén-kloridban, kloroformban vagy dimetil-formamidban folytatjuk le. 5. Az 1 4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót -30°C és ♦ 100°C közötti hőmérsékleten folytatjuk le. 6. Eljárás antibiotikus hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamilyen 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet — a képletben R1 és X jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy gyógyászatilag elfogadható sóját a .gyógyszergyártásban szokásos segédanyagokkal gyógyszerkészítményekké alakítunk. 2 • 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 15 rajz, 63 ábra
