195661. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tienopiridonok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

1

195 661

A találmány tárgya eljárás új, vérnyomáscsökkentő' hatású tienopiridonok előállítására.

A találmány szerint előállítható új tienopiridonok (I) általános képletében. }

A jelentése adott esetben halogénatommal, 1-4- szén-; atomos alkil-, 1 -4 szénatomos alkoxi-, fenil-, halo-j gén-fenil-, vagy 1—4 szénatomos alkoxi-fenil-cso-1 porttal helyettesített tioféngyűrű, m értéke Ö vagy 1, n értéke 0,1 vagy 2,

R jelentése rövidszénláncú alkilcsoport,

Rj jelentése rövidszénláncú alkilcsoport.

• A találmány körébe tartozik az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóinak az előállítása is.

Á kondenzált tienogyűrű egy vagy két helyettesítőt tartalmazhat..

Szakember számára érthető, hogy az (i) általános képlet felöleli a (11) általános képletű tieno [3,2-b] piridonokat, a (III) általános képletű tieno [3,4-b] piridonokat és a (IV) általános képletű tieno [2,3-b] piridonokat is - ezekben a képletekben X. vagy X és Y a kapcsolódó kénatommal együtt egy adott esetben helyettesített tioféngyűrűt alkot, és m, n, R és Rí jelentése a fenti. Általánosságban a találmány szerinti vegyületek közül előnyösek a (II) általános képletű vegyületek. A többi találmány szerinti vegyület közül a (111) általános képletűek előnyösebbek a (IV) általános képletűeknél.

A „rövidszénláncú” kifejezés alatt 1-4 szénatomot tartalmazó csoportot értünk. A fenti alkilcsoportok bármelyike egyenes vagy elágazó szénláncú lehet, így például metil-, etil-, n-propil-, i-propil-, n-butil-, szek-butil-, i-butil- vagy t-butilcsoport. A „halogénatom” megjelölés előnyösen fluor-, klór- vagy brómatomot jelent.

Az (1) - (IV) általános képletű vegyületekben a tioféngyűrű legelőnyösebb helyettesítője a rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkoxiesoport, a halogénatom, a helyettesítetlen vagy 1—3, előnyösen 1 vagy 2 rövidszénláncú alkoxicsoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoport. A tioféngyűrű előnyösen helyettesítetlen vagy egy helyettesítőt tartalmaz..

A fenti előnyös helyettesítők például a metil-, etil-,

» metoxi-, etoxi-, fenil-, 2-klór-fcnií- vagy 3-klór-fenil-csoportok. _____________________________í

X találmány szerinti vegyületek különösen előnyös csoportját képezik az (V) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében n értéke 0 vagy 1, R, jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, 0 jelentése (VA) vagy (VB) általános képletű csoport; ezekben a képletekben R jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, és Z jelentése az (VB) általános képletben hidrogénatom, rövidszénláncú alkoxiesoport, 2-(rövidszénláncú alkil)-, 2-fenil-2-(2-halogén-fenil)- vagy 2-{3-halogén-fenil)-csoport, R és Ri je-'; lentése az (V) általános képletben előnyösen metilcsoport; 0 jelentése előnyösen (VB) általános képletű cso-l port. 1

Z jelentése különösképpen például hidrogénatom, metoxi-, etoxi-, 2-metil-, 2-fenil-, 2-(2-klór-fenil)- vagy 2-(3-klór-fenil)-csoport.

A találmány szerinti vegyületek igen előnyös csoportját képezik az (VC) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében m értéke 0 vagy 1, R és R, jelentése egyaránt rövidszénláncú alkilcsoport. R és R, jelentése előnyösen mclilcsoport.

Az előnyös találmány szerinti vegyülőtek"köze tan toznak a következők;

2

'A 4-metil-6-(metil-szulfinil)-tienol [3,2-b]pirid-7(4II)-on, B 4-metil-6-(metil-szulfonil)-tieno[3,2-b] pirid-7(4H)-on, C 4-metil-6-(metil-szulfonil-metil)-tieno[3,2-b] pirid-7 (4H)-on,

D 4-metil-6-(metil-szulfiniI)-2-fenil-tieno[3,2-b] pirid-7- ■(4H)-on,

E 3-etoxi4-metil-6-(metil-szulfinil)-tieno[3,2-b] pirid -7 (4H)-on,

F 2-(2-klór-fenil)-4-metil-6-(metil-szulfinil)-tienó[3,2-b]-pirid-7(4H)-on,

G 2-(2-klór-fenil)4-metfl-6-(metil-tio)-tieno[3,2-b] pirid-7(4H)-on.

Az A jelű vegyület különösen kitüntetett, i Szakember számára érthető, hogy azokban az (I) általános képletű vegyületekben, amelyekben n értéke 1, az R, SO csoport a kénatommal királis centrumot tartalmaz; így az ilyen vegyületek két enantiomer formában , léteznek. A találmány kiterjed mindkét enantiomer és azok keverékeinek az előállítására is.

Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületeknek vérnyomáscsökkentő hatásuk, van; magas vérnyomású emlősöknek beadva csökkentik a vérnyomást.

A találmány szerinti vegyületek szervetlen és szerves savakkal, például sósavval, fumársavval, borkősavval vagy citromsavval savaddíciós sókat képeznek. Amennyiben ezek a sók gyógyászatilag elfogadhatók, a megfelelő (I) . általános képletű vegyület helyeit alkalmazhatók a gyógyításban. Ezeket a sókat úgy állítjuk elő, hogy egy (I) általános képletű vegyületet ismert módon reagáltatunk egy megfelelő savval.

Leírásunkban a „hatóanyag” kifejezés alatt egy (I) általános képletű ticnopiridont vagy annak gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját értjük. A gyógyászatban ezeket a hatóanyagokat orálisan, rektálisan, parentefálisan vagy topikálisan alkalmazhatjuk; előnyös az orális alkalmazás. így a gyógyszerkészítmények bármilyen ismert, orális, rektális, parenterális vagy topikális beadásra szolgáló formában elkészíthetők. Az ilyen készítményekben alkalmazható gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagok jól ismertek a gyógyszerkészítésben.

Az előnyös készítmények az orálisan beadhatók, amelyek az ilyen célokra ismert gyógyszerészeti formákban, így tabletták, kapszulák, szirupok és vizes vagy olajos szuszpenziók alakjában készíthetők el.

Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászati hatását standard laboratóriumi állatokon végzett vizsgálatokkal mulattuk ki. Az ilyen vizsgálatok közé tartozik például a vegyületek orális beadása spontán magas vérnyomású patkánytörzs tagjainak, és a vegyületek intraduodenális beadása normális vérnyomású patkánytörzs tagjainak. AZ (I) általános képletű vegyületek a vérnyomás csökkentésére használhatók magas vérnyomású emberekben és emlősállatokban. Az enterális beadásra alkalmas dózis emberek és emlősállatok esetébei. általában 0,1-25 mg/testsúlykilogramm/nap, szokásosabban 0,05- 10 mg/testsúlykilogramm/nap, amelyet egyszerre vagy több adagban adunk be. Parenterális beadásra a megfelelő dózis általában 0,01-2,5 mg/teslsúlykilogramm/nap, különösen 0,05-1,0 mg/testsúlykilogramm/nap. Előnyös az orális beadás.

Az a) eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk a (VI) általános képletű vegyületek — a képletben A, R,, m és n jelentése a fenti — alkilezésévcl. Az alkilezést végrehajthatjuk úgy, hogy a (VI) általános képletű vegyületet egy alkilczőszerrel, például egy

2 •

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65