195660. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szorbinil előállítására
I 195 660 A (Ila-d) képletű királis intermedierek előállításának Scuicslcpcsc a (III) képletű racém 6-fluor-4-(bcnziIoxikarbonil-amino)-kromán-4-karbonsnv reszoiviilnsa. Eb-. ben az eljárásban a racém vegyületet megfelelő oldószerben l-(-)-alfa-metii-benzilaminnal reagáliatjuk. Állaliíban •. körülbelül egy-egy mólarányban használjuk a savat és az amint, jóllehet az amin mennyiség 0,5 rnól/mól aránytól a nagy feleslegig változhat. Hogy elkerüljük a racém sza-, bad sav kicsapódását, előnyösen legalább rnól/mól arányt alkalmazunk. Általában szerves oldószert alkalmazunk. Az előnyös oldószer-rendszer egy alacsony szénatomszá-' mú alkanol (1-5 szénatomszámos) és egy szénhidrogén kombinációja, legelőnyösebb az eínno! én hexán kombinációja. Egyszerű kísérletekkel találhatók más, a jelen eljárásban használható oldószerek. A hőmérséklet nem kritikus faktor, de a sók általában legjobban emelt hőmérsékleten,-például 40—100 °C-on alakulnak ki, kényelmesen 40 °C és az oldószer reflux-hőmérséklete között. Non lényeges, hogy teljes oldódást elérjünk, mivel u só kikristályosodhat, mielőtt a kiindulási (ill) képletű raccru sav teljesen feloldódik. A kristályos, mszoivált sót általában a hőmérséklet csökkentése (0-40 l’C-ra), majd ha szükséges az izolálás hőmérsékletén 1—24 órán. át való kevertetés után nyerjük ki. Ha a reszolvált só további tisztítására-van szükség,, a kezdetben kinyert sót a használt., vagy más oldószerből a fentiek szerint átkristályosith atiuk. Kivárd esetben a rés/óivá it sót a savänyhis és extra kció standard móds^űivel a mcgrelelő (Ha) képié tű savvá alakítjuk. További kívánalom eseten a szabad, savat egy alternatív kationos sóvá, például nátrium-, kálium-, kalcium- vagy ammónium-sóvá alakítjuk, a kémiában ismert, elfogadott módszerekkel. Ezenkívül szükség esetén a reszolváló reagenst kinyeijük a vizes, olda-" tokból, standard lúgósítási és extrakciós módszerekkel. A kívánt (III) képletű 4-(benzi!oxikarbonil-amino)-, 4-kavbonsavat a 6-ftuor4-nmino-kromán-4-karbonsav N-. -benziloxi-karbonilezésével állítjuk elő. A kívánt aminosavat előnyösen a mi korábbi 4 435 573 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásunkban közölt eljárással állíthatjuk elő a (IV) képletű racém lűdantoin hidrolízisével. A (IV) képletű hidantoint viszont könyjiyen előállíthatjuk 6 fluor-4-kromanouból, egy lépésben, a Sarges által a 4 130 714 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásba!) közölt módszerrel. A (IV) képletű hidantoinnak az amtnosawá alakítását számos különböző vizes, lúgos reakció-körülmény között elvégezhetjük. Megfelelő bázisok a nátrium-, kálium-, és bárium-bidroxid, feleslegben alkalmazva (például 2-4 mól bázis/mól hidantoin), vízben 75-150 °C-on,kényelmesen a reílux-hőrnérsékleíén, de adott esetben, ha magasabb hőmérsékletre van szükség a reakció teljes lejátszódásának rövidebb idő alatt való biztosítására, magasabb nyomáson. Az előnyös bázis a nátrium-hidro;<id, körülbelül 4 mól bázis/mól hidantoin, feleslegben alkalmazva. Az aminosavat semlegesít ess ol vagy savanyítással és oldószer-cserével nyerhetjük ki. Mivel az aminosavat áltálában vízben állítjuk elő, az N-bcnziioxi-karbo.úil-származék előállításának alternatív módszere az in situ, azaz izolálás nélküli előállítás. Eszerint az aminc-savat tartalmazó vizes reakcióelegyet egyszerűen bsnziioxikatbonil-kloriddal reagáltatjuk, általában feleslegben, miközben lúg hozzáadásával (például 4M nátrium-liidroxid) fenntartjuk a lúgos körülményeket (például pH 8—9). A szorbinl előállításánál’ alternatív módszere (ríj) h: a (Ha) képletű rcszolvelt rv b 7 v.v >_ y-m h (ionos sóját (beleérne ez l-()Hí'.. :n.:T:-b vná-.,./is) alakítjuk (tib) képletű S ó oni,!?í'iiino)-kromáR4-karboxmr.iddá. ilv.\ a/ átalakítási a kémiában ismeri, standard módszerekkel végezzük, mely szerint a sav aktivált formáját (savaim ;d, k-.vett arhidrid) reagáltatjuk ammóniává], vary a. savét közveíle tűi reagáltatjuk ammóniával, ítehkhTó k-ipcsoiő anyag, mint pl. N^’-karbonil-diimldazoí alkalmazásával. Különösen kényelmes módszer a (11 a) képletű sav átalakítására alkáli-fém vagy tercier aminső (például N-metil-morfoíinsó) formájában, mely legegyszerűbb in situ keletkezük a - szabad savból, legalább egy mól-ekvivalens (1-5 szénatomos)-a!kii-bcnzil- vagy fenii-kldr-íonniáttíd (mint pl. izobufi-k!ór formiárial) a reakcióban semleges oldószerben (mint pl. tollúdban, dikloimetánbm vagy tctraliidrofuránban). A kevert anliidriüet előnyösen alacsony hőmérsékleten (-15 • + 10 °C közölt) hozzuk Kire. Az in situ keletkezett kevert anliidc-Hi ammóniával reagáltatjuk, előnyösen feleslegben, géz-formában bevezetve vagy oldat formájában bejuttatva a/ előzőekben átkelni ázott vagy más, a reakcióban semleges oldószerben. Az ammóniát ismét előnyös az. előzőekben megad, ott alacsony hőmérséklet-tartományban reagál látni a kévéit anhidriddel. A reakció teljes lejátszódása után a terméket standard módszerekkel, általában .s'/.obahőmérsékleten nyerjük ki. A Ü.'b; Vd:.u.;v; m -y:- o . ■ > a .?■ boxmmde.t könnyen üun.ikitii.ujuic a-- /,> szó,fcmillá, ha az anyagot ?- reakmób.ui z.uuky ddŐsz.w.-cn a karboxamni-anion kialakításához elegendő erősségű bázissal melegítjük, és a bázisból olyan mennyiségei használunic, hogy a kapott szorbirnlt semlegesítse a reakcióe'egyben. Az alkalmas bázisok az alkáli-fémek (1-5 szenatemos) alhoxidjai, úgymint a nátrium-metoxid vagy kálium-terc-butoxid; az (1—5 szónatumos) alkanolok (például metanol) különösen alkalmas oldószerek, a hőmérséklet nem kritikus tényező, de alkalmasan 50— 100 °C közötti tartományban, előnyösen az ebben a tartományban forró oldószer 'rcflux-hörnérséklcién dolgozunk. Más ni'ódszer szerint (b|) a (II) képletű királis (benzUoxi-karbonÜ-anúno)-karboxamidot hidrogénező katalizátoron hidrugcnolkáljnk a reakcióban semleges oldószerben, és így kapjuk a (Ud) képiem {5-ó-flnor4-srnino-kromán-4-knrboxaniidot. Katalizátornak megfelel a Raney-nikkel, vág}7 egy nemesfém hordozó s vagy hordozó nélküli fonná ban. Előnyben részesített katalizátor a csontszenes palládium. A megfelelő oldószerekhez tartoznak az 1 -5 szénatomos alkanolok, például a metanol. A hőmérséklet és a nyomás értéke nem kritikus, általában szobahőmérsékletet és alacsony nyomóst (1—10 atmoszféra) alkalmaznak. Szükség esc ifi a (Ud) képle'.fi uninokarboxamidot szabad amin formájában izolálhat jak, vagy ismert módszerekkel sav addksiós sóvá, példa ul hidrokloriddá, nitráttá, hidrogén-szulfáttá vagy szűkei n át f <1 ala k uh mj u k. A (11 ti) képletű királis aminokmboxar.iidct könnyen ftalakíthajuk szorbinfitá egy X-Q-Y. álírláncs képiem vegyülettol reagáltatva, amelyben X és Ys jelen lése, egy.'.ránt í-imid«r/.o!il csopo.v, vagy X és Y. YYí.zXc zzy. léstől függetlenül kióra ion!, irikl'A-m i csupoi t, 15 szénatonios) alkícü-csnycit, fenovi- ez-y bervri!ixi-csoport, a renkeiól-tn rés.-.' nem v/vz • z.iós/erbí:i. 2 S 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 S0 65
