195660. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szorbinil előállítására
1 195 660 2 iolyan erősségű bázis jelenlétében, mely elegendő a karboxamid-anion létrehozására (a fentiekben meghatározott módon), a bázisból olyan mennyiséget használva, amely semlegesíteni tudja a szorbinilt, a reakcióban esetleg keletkező sósavat, és a reakcióban használható bármely sav-addíciós sóból keletkező savat. Ehhez a reakcióhoz különösen megfelelő reakciókörülmények a következők; (1-5 szénatomos)dialkil-karbonát (például dimetil-karbonát) használata (1-5 szénajomos) alkanolban (például metanolban) egy (1-5 szénatomos) alkálifém-alkoxiddal (például nátrium-metoxiddal vagy kálium-terc-butoxiddal), mint bázissal. Ha ezek között a körülmények között fősz gént vagy egy klór-formiátot használunk, meg kell jegyezni, hogy a reagensek legalábbis részben átalakulnak a szorbinil képződése előtt metil-karbonáttá. Nyilvánvaló, hogy ha a reagens egy dikarbonát vagy klór-formiát (per se alkalmazva, azaz in situ keletkezve foszgénből vagy egy klór-formiátból és egy alkoxidból vagy az oldószerként használt alkoholból), akkor a reakció legalább részben a 4-(aciloxi-amino)-4-karboxamid-vegyületen keresztül fog lejátszódni (mint például a fenti, (Ilb) képletű vegyületen keresztül, amikor benzil-klór-formiátot használnak reagensként). A hőmérséklet nem kritikus paraméter, jóllehet általában az 50- 100 °C közötti hőmérséklet-tartomány az előnyös. Egy eltérő módszer szerint (ej) a reszolvált (Ila) képletű 4-(benzEoxi-karboniI-amino)4-karbonsavat a királis (11c) képletű S-6-fluor-4-amino-kromán-4-karbonsawá hidrogenizáljuk a fentiekben az S-ó-fluor4-(benzüoxi-karbonil-amino)-kromán 4-karboxamid hidrogenolízisére alkalmazott körülmények között. A terméket per se aminosavként izoláljuk, vagy ha szükséges, sav-addíciós vagy kationos sóvá alakítjuk a fentiekben említett standard kémiai módszerekkel. A (IIc) képletű aminosavat könnyen átalakíthatjuk az (I) képletű szorbinillá, legalább egy mól-ekvivalens alkálifém-cianáttal (például NaOCN) reagáltatva, a rekcióra nézve semleges oldószerben, legalább egy mól-ekvivalens sav jelenlétében. Az előnyös az,, ha oldószerként és savként is ecetsavat használunk. A hőmérséklet nem kritikus tényező, általában szobahőmérséklet (körülbelül 20 °C) és 100 °C között van. Hogy ésszerű időtartam alatt teljesen lejátszódjon a reakció, ezen a tartományon belüli magasabb hőmérsékletet alkalmazunk a reakció vége felé. A fentiekben alkalmazott „a reakcióra nézve semleges oldószer” kifejezés olyan oldószert jelent, amely nem reagál a kündulási anyagokkal, a reagensekkel, közbenső termékekkel vagy végtermékekkel olyan módon, hogy lényeges előnytelen hatása legyen a kívánt termék keletkezésére. _____________________ A 6-fluor4-kromanonból szorbinilt készítő 4]áms hatékonysága nagymértékben megnövelhető a (Ila) képlető szorbinil-prekurzor nyers enantiomeqének az anyalúgból való kinyerésével, előnyösen visszanyerve az aminreszóival ó anyagot is, standard lúgosítási/savanyitási és extrakciós technikák alkalmazásával. Az enantiomer anyagot újra átalakítjuk 6-fluor4-kromanonná Cue, Masett és Hajnmen 4 431 828 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közölt hidrolízis/oxidáclós eljárásával. A jelen találmányt a következő példákkal illusztráljuk. Az azonban nyilvánvaló, hogy a találmány nem korlátozható ezeknek a példáknak a specifikus részleteire. Minden hőmérséklet szobahőmérséklet, ha másképpen nincs jelezve. 4 1. Készítmény RS-4-amino-6-fluor-kromán-4-karbonsav A Módszer 78 g (0.33 mól) RS-6-fluor-soirofkrotnán4.4’-imidazolidin]-2’-5’-dion és 208,3 g (0,66 mól), nyolc kristályvizes bárium-hidroxid 585 ml vízben kevertetett szuszpenzióját 3 óra alatt lassan, reflux-hőmérsékletre melegítjük, majd . 16 órán át refluxáltatjuk. A szuszpenziót 80 °C-ra hűtjük, majd részletekben, 5 perc alatt, 78 g porított ammónium-karbonátot adunk hozzá. Gyenge habzást figyelhetünk meg. Másfél órán át kevertetjük 80 °C-on, a keveréket 60 °C-ra hűtjük, diatómaföldön szüljük és 2 x 100 ml forró vízzel mossuk. Az egyesített szűrletet és mosófolyadékot 200 ml-re pároljuk be és éjszakán át hagyjuk állni. 600 ml 2-propanolt adunk hozzá, majd a keveréket 70 °C-ra melegítjük, hogy a kicsapódott szilárd anyagot feloldjuk. A forró oldatot aktív szénnel kezeljük, diatómaföldön szüljük és forró, 1:1 arányú víz 2-propanol eleggyel mossuk. Az egyesített szűrletet és mosófolyadékokat 200 ml-re pároljuk be, és a vizet 3x300 ml friss 2-propanollal űzzük Id. A kapott sűrű iszapot újabb 200 rrd 2-propanollal hígítjuk, 5 °C-ra hűtjük, 0,5 órán át granuláljuk, megszűrjük és a levegőn szárítva 63,6 g (91,2%) címben szereplő terméket kapunk, olvadáspontja (bomlás közben) 252-253 °C. B módszer 236,2 g (1,0 mól) RS-6-fluor-spirofkromán4.4 -imidazolidin]-2’, 5’-diont 2300 ml vízben szuszpendálunk. 160 g (4,0 mól) tabletta-formájú nátrium-hidroxidot adunk hozzá, így egy meleg (50 °C) oldatot kapunk, ezt 48 órán át 95 °C-on tartjuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és pH-ját 340 ml 12N sósav hozzáadásával 12,3-ról 5,2-re csökkentjük. A kapott szuszpenziót leszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepárolva 397 g szilárd anyagot kapunk, melyet 5 liter metanollal kevertetünk, majd leszűrjük és a szűrletet. 600 ml térfogatú szuszpenzióvá pároljuk be. A szuszpenziót 500 ml etilacetáttal meghígítjuk és szűréssel 147 g, sóval szenynyezett, a címben említett összetételű szilárd anyagot kapunk. Az anyalúg bepárlása, majd 2 x 500 ml etilacetáttal való kezelése után további 74 g, sóval szennyezett terméket kapunk. 2. Készítmény RS-6-fluor-4-(benziloxi-karbonil-aminoi- krómén 4--karbonsav A módszer 7,9 g (0,037 mól) az előző pontban szereplő A módszerrel előállított terméket 200 ml piridinben kevertetünk. A kapott zavaros oldathoz 7,5 g (6,28 ml 0,044 mól) benziloxi-karbonil-kloridot adunk. A kapott tiszta oldatot 18 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd csökkentett nyomáson betöményítve világossárga olajat kapunk. Az olajat 300-ml kloroformban oldjuk, 3 x 300 ml 10%-os sósavval extraháljuk és az egyesített savas vizes fázisokat 150 ml kloroformmal extraháljuk. A ldoroformos fázisokat egyesítjük, egyszer mossuk 200 ml telített nátrium-klorid-oldattal, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepárolva 8,1 g fehér szilárd anyagot kapunk, melyet hexánnal mosva 7,77 g (op. 145—153 °C), főként amorf szilárd anyag formájú, címben szereplő tisztított terméket kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
