195659. lajstromszámú szabadalom • Eljárás katarnin előállítására
1 195 659 A találmány tárgya új eljárás kotamin előállítására* amely vegyület.az egyik fő kiindulási anyag a gyógyászati hatású tritokalin szintéziséhez; a tritokaiin allergiaellenes hatékonyságát ismertetik pl. az 59—44374, illetve 59-44382 számmal közzétett japán szabadalmi bejelentések. A Yakugaku Zasshi 50. kötetében /1930/,az 559. oldalon ismertetnek egy eljárást kotamin előállítására egy alkaloid, az un. noszkapin /narkotin/ oxídálásával. Az Ann., 395 328. oldalán egy olyan eljárás található kotamin szintézisére, amely abban áll, hogy 2-/3-metoxi-4,5-metiIéndioxid-fenil/-etil-amint formileznek, ciklizál-' nak és N-metileznek dihidroizokinoliniumsó előállítása céljából. Az előbb említett ismert eljárás hátránya azonban, hogy a kiindulási anyagként alkalmazott noszkapin drága és problematikus a folyamatos beszerzése, mert természetes forrásokból származtatják le. Az utóbb említett eljárás során pedig a gyűrűzáró lépésben egy izomer melléktermék képződhet és az izomer okozta szennyezések bekerülhetnek a végtemiékkotaminba is, ami súlyos nehézségeket vet fel a céltermék elkülönítésénél és tisztításánál. •Kutatásaink során sikerült új eljárást kidolgozni a kotamin előállítására, amelynek során nem keletkezik a zavaró izomer melléktermék. Ennek megfelelően a találmány tárgya új eljárás kotamin előállítására, amely abban áll, hogy az (If képle tű tetTalvkhoizr.’dr.cljnszármazék. aminoesoportját oxidáljuk és az így kapott /II/ általános képletű dihidroizoklnoliniumsót hidrnlizáljuk; a /II/ általános képletben A" jelentése anion. A találmányt az alábbiakban részletesen ismertetjük. . Az (II képletű tetrahidroizokinolinszármazék aminocsoportjának oxidálásához oxidáló reagensként alkalmazhatjuk az ön. halogénező szereket: — elemi halogént, pl. klórt /Cl2/, brómot /Br2/, jódot Ihl; — hipohalogénes savakat és sóikat (pl. nátrium-hipokloritot, nátrám-hipobromitot, nátrmm-hipojoditot, kalcium-hipoklorit-hidrátot, hipokiórossavat, hipobrómsavat; — N-bróm-szukcinimidet, N-klór-szukcinirnidet. Előnyösen reagensként elemi halogént alkalmazunk. A /II/ általános képletben A ” jelentése az említett halogénező szerek valamelyikének anionja. Az oxidáló reagenst 0,1 és 10 mól, előnyösen 0,5 és 2 mól közötti arányban alkalmazhatjuk az /!/ képletű tetrahidroizokinoiinszármazék egyik móljára számítva. Az oxidáló reagenssel együtt alkalmazott valamely bázis jelenléte javíthatja a reakció feltételeit. Ilyen bázis lehet pl. valamely szerves karbonsav sója, így CH3COOK, CH3COONa, /CH3COO/2Ca, C2Ií5COOK, C2H5COONa, C6H&COOK vagy C6H5COONa; valamely fém-alkoxid, így CHjONa, CH3OK, C2H5ONa, C2H5OK, t-BuONa vagy t-BuOK; végül valamely karbonát, pl. nátrium-karbonát, kálium-karbonát vagy kalcium-karbonát. A bázist az /!/ képletű tetrahidroizokinolinszármazék egy móljára számított 0,1-10, előnyösen 0,5-2 mólnyi arányban alkalmazzuk. A reakdóelegyben alkalmazható oldószerek megválasztása nincs különösen korlátozva, előnyösen az oxidációs reakcióban inaktiv oldószereket választunk, köztük alkoholokat, pl. metanolt, etanolt, izopropil-alkoholt, butil-alkóholt vagy t-butil-alkoholt; karbonsavakat, pl. ' •etsavat vagy propionsavat; étereket, pl. dietilétert, di-2 •n-butüétert, tetralűdrofuránt /THF/ vagy dioxánt; szénhidrogéneket, pl, pentánt, hexánt, benzolt, toluolt; végül halogénezett szénhidrogéneket, pl. diklór-metánt, kloroformot vagy tetraklór-metánt. Az oldószert az /!/ képletű tetrahidroizokinolinszármazék 1 grammjára számított 0,1-1000, előnyösen 1-100 ml mennyiségben alkalmazhatjuk. A reakcióhőmérséklet az oxidáló reakcióban lehet -30 és +120 °C, előnyösen 0 és 100 °C közötti. Az oxidáló reakció lezajlása után a szerves kémiában használatos bármely hagyományos módszerrel végezhetjük a /II/ általános képletű dihidroizokinolmiumsó elkülönítését. és tisztítását. Ugyanakkor az így előállított /II/ általános képletű dihidroizokinoliniumsó elkülönítő művelet mellőzésével, közvetlenül is alávethető a soronkövetkcző hidrolízisnek, s így is megkaphatjuk a végtermék-kotammt. A hidrolízist előnyösen bázis jelenlétében végezzük, amely lehet szerves karbonsav sója, pl. CH3COOK, CH3COONa, /CH3COO/2Ca, C2H5COOK vagy C2HS COONa; fém-alkoxid, pl. CIl3ONa, CH3OK, C2H5ONa, C2fI5OK, t-BuONa vagy t-BuOK; fém-hidroxid, pl. nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, kalcium-hidroxid; végül valamely karbonát, pl. nátrium-karbonát, kálium-karbonát vagy kalcium-karbonát. A bázist előnyösen a /II/ általános kcpletű dihidroizokinoliniumsó egy móljára számított 1—100 mólnyi arányban alkalmazzuk. A hidrolizáló reakcióban bármely inaktív oldószert alkalmazhatjuk, előnyösen azoban vizet vagy valamely alkoholt, pl. metanolt, etanolt, propanolt vagy izopropil-alkoholt alkalmazunk. Általában az oldószert a/II/ általános képletű dihidroizokinoliniumsó egy grammjára számított 0,1-1000, előnyösen 1-100 ml mennyiségben alkalmazzuk. A hidrolizáló reakció hőmérséklete előnyösen-20 és +100 °C közötti. A hidrolizáló reakció lezajlása után kiszűrjük a kivált kristályokat, így kapjuk a kívánt kotamin-terméket. Az /!/ képletű tetrahidroizokinolin ismert vegyület [Yakugaku Zasshi, 50 /1930/, 559]; előállítására alkalmazhatjuk az A Folyamatábra szerinti szintézist. Az a Folyamatábra képleteiben R jelentése rövidszénláncú alkilcsoport; a kiindulási anyag, a 2-metoxi-3,4-metiléndioxi-benzaldeliid ugyancsak könnyen állítható elő ismert módon /J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1,1984, 709/. A találmányt részletesebben példák megadásával ismertetjük, amely példákra a találmány nem korlátozódik. A találmány szerinti szintézist megelőző folyamatot, az /I/ képletű kiindulási anyag előállításának különböző lépéseit oZw.iléUetik az le. - 5e. példák; a találmány szerinti szintézist az 1. és 2. példák szemléltetik. le. példa /B Folyamatábra és 1. táblázat/ 100 ml etanölhöz 1 g platina-oxidot adunk és az elegyet keverve azon 30 percig átáramoltatunk hidrogéngázt. Ezután 54,06 g /0,3 mól/ /!/ képletű 2-metoxi-3,4-metiléndioxi-benzaldehidet és 100 ml etan ólban feloldott 40,78 g /0,3 mól/ 98% tisztaságú amino-acetaldehid-dietil-acetált adunk hozzá és a hidrogénezést szobahőmérsékleten nyolc és fél órán át végezzük a reakcióelegyet folyamatosan keverve. A katalizátort ezután kiszűrjük, az oldószert csökkentett nyomáson kidesztilláljuk; így kapunk 89,43 g /2/ képletű N-/2-metoxi-3,4-metiléndioxi-benzil/-amino-acetaldehid-dietil-acetált olajos anyag-2 ' 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
