195658. lajstromszámú szabadalom • Eljárás diszulfidcsopotot tartalmazó, szubsztituált 7-oxi-mitozánok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 195 658 2 A találmány tárgya eljárás új, díszül fid-csoportot tartalmazó mi törnie in-analógok előállítására. Az. előállított vegyületek olyan mitomicin-A-analógok, amelyekben a 7-alkoxi-csoport diszulfid-csoportot tartalmazó szerves szubsztituenst tartalmaz. A mitomicin-A bizonyítottan antibiotikus hatású cs a 7-0 szubsztituált mitozán-analógok is ilyen hatással rendelkeznek. A találmány tárgya tehát eljárás új diszulfid-csoportot tartalmazó mitoinicin-analógok előállítására. A mitomicin-A Chemical Abstract nevezéktana szerint a legutóbbi módosításnak megfelelően (Shirhata cs munkatársai, J.AM.Chem.Soc., 705 , 7199 /1983/) az alábbi: [laS-(laß,8ß,8aß)]-8-[(amino-karbonil-oxi)-metil]- 6,8a-dimetoxi-l,la,2,8,8a,8b-hcxnhidro-5-metil-azirino(2’,3’, 3,4)-pirrolo[l,2-a]indol-4-, 7-dion, amelynek számozása az azirino-pirrolo-indol gyűrűrendszeren a (Vili) képlet szerinti. A mitonricin-szakirodalomban széles körben alkalmazott triviális elnevezés szerint a fenti számos ínitomicin jellemző szubsztituenst tartalmazó gyűrűrendszert mitozánnak nevezi, amint ezt a (IX) képletben bemutatjuk. , , Eszerint az elnevezés szerint a mitomicin-A egy 7,9a-dimetoxi-mitozán és a mitorniciri- C 7-amino-9a-metoxi-mitozán. A sztereokémia vonatkozásában a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek, amennyiben azokat a mitozán-alapnév szerint adjuk meg. vagy szerkezeti képlettel írjuk le, a mitomicin-A vagy mitomicin-C, (X) képletben megadott sztereokémiájával jellemezhető. A mitomicin-C -fermentáció segítségéve! előállított antibiotikum, amelyet az Élelmiszer cs Gyógyszer Engedélyező Tanács engedélyével forgalmaznak a gyomor és hasnyálmirigy elszórt adrcnokarcinómája gyógyítására más kemoterápikumokkal kombinálva és más módszerek hatástalansága esetén tüneti kezelésre alkalmaznak (Mutamycin @ védjegyzett néven forgalmazza a Bristol Laboratories, Amerikai Egyesült Államok; Physicians’ Desk Reference 37th Edition, 1983, pp, 747 és 748). A mitomicin C-t és fermentációval való előállítását a 3,660,578 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti, amelyre 1972. május 2-án engedélyeztek szabadalmat több elsőbbség igénylésével, beleértve egy 1957. április 6-án benyújtott japán szabadalmi bejelentést is. A mitomicin-A,-B,-C és porfiromicin szerkezetét először J. S. Webb és munkatársai [Lederle Laboratories Division American Cyanamid Company, J. Am. Chem. Soc., 84, 3185—3187 (1962)] írták le. Az egyik kémiai átalakítás, amelyet ebben a közleményben a mitomicin-A és mitomicin-C szerkezetének összehasonlítására a! kalmaztak a mitomicin-A, a 7,9a-dimetoxi-mitozán, ammóniával való reagáltatása és így mitomicin-C-vé, azaz 7-amino-9a-metoxi-mitozánná, alakítása volt. A 7-metoxi-csoport kicserélése a mitomicin-A-ban érdekes reakciónak bizonyult a mitomicin-C daganatellenes hatással rendelkező származékai előállítására. A közelmúltban kimutatták, hogy az 1, la, 8a -s 8b helyzetek konfigurációja megfelel a Chemical Abstracts szerinti elnevezésben megadottnak [Shirhata és munkatársai, J. Am. Chem. Soc., 105, 7199-7200 (1983)]. A korábban leírt szerkezet és irodalom az enantiomerre vonatkozik. Az alábbi szakirodalmi közleményekben, más közlemények mellett, a mitomicin-A 7-(szubsztituált-amino) 2 mitomicin-C-származékokká történő útalalkííását írük le, amelyek antitumor aktivitással rendelkeznek. A kutatás célja a mitomicin-C-nél aktívabb, de különösen kevésbé toxikus származékok előállítása volt: Matsui cs munkatársai, J.Antibiotics, XXI, 189 198 (1968), Konishita és munkatársai, J.Med.Chem., 14, 103 109 (1971), Iengar és munkatársai, J.Med.Chem., 24, 975 981 (1981), Iengar, Sami, Reuters cs Bradner, Abstracts of Papers, 183id Annual Meeting of the American Chemical Society, Las Vegas, Nevada, March 1982. Abstract No. MED1 72; Cosulich és munkatársai, 3,332,944 számú USA-bcli szabadalmi leírás ( a szabadalom megadása: 1967. július 25-én); Matsiu és munkatársai, 3,420,944 számú USA-bcli szabadalmi leírás, a szabadalom megadása: 1969. január 7-én; Matsui és munkatársai, 3,450,705 számú USA-bcli szabadalmi leírás (a szabadalom megadása: 1969. június 17-én); Matsui cs munkatársai, 3,514,452 számú USA-bcli szabadalmi leírás (a szabadalom megadása: 1970. május 26-án); Nakano cs munkatársai, 4,231,936 számú USA-bcli szabadalmi leírás ( a szabadalom megadása: 1980. november 4-én); Renters, 4,268,676 számú USA-bcli szabadalmi leírás (a szabadalom megadása: 198). május 19-án). Az alábbi szabadalmi leírásokban diszulfid-láneot tartalmazó 7-(szubszlituá!t-amino)-nutomicin-C származékok előállítására írták le: Kono és munkatársai, 116,208/1984/számű Európai szabadalmi bejelentés; Vyas cs munkatársai, 2,140,799 számú brit szabanaar.t leírás /1984/. A mitomicin-A származékának tekinthető 7-a!koxi-szubszlituált mitozánokat kísérleti, állati, daganatos megbetegedésekkel szemben aktívnak találták Urakava és munkatársai, J.Antibiotics, 23, 80-4,809/19S0/. A mitomicin-C a fermentációval előállítható fő miíímocin-fajta és ez kereskedelemben kapható. A mitomi* cin-C mitomicin-A-vá való átalakítására alkalmazott technológia számos hátránnyal rendelkezik. A mitomicin-C hidrolízise a 7-hidroxi-9a-meíoxi-niitozánná, majd ennek metilezésc diazometán alkalmazását igényli, ami nagybani alkalmazás esetén nagyon veszélyes anyag. Ezen túlmenően a 7-hidroxi-közbenső tennék nagyon astabil (Matsui és munkatársai, J.Antibiotics, XXÍ, 189- 198 /1968/). Ezeket a nehézségeket kívánják elkerülni 7-aciioxi-mitozánok alkalmazásával (Kyowa Hakko Kogyo KK, J5 6073 -085 Japán szabadalmi leírás, Farmdoc No.56227 D/31/). Az Urakawa és munkatársai, J.Antibiotics, 23, 804-809. (1980) által leírt mitomicin-A-alkoholízis csak olyan 7-alkoxi-vegyületek előállítását teszi lehetővé, amelyeknek megfelelő alkohol-komponens megfelelő reaktivitással rendelkezik. A tárgya eljárás olyan mitomicin-A analógok előállítására, amelyek 7-helyzetben ditio-csoportot tartalmazó alkoxi-egyseget tartalmaznak. A találmány szerinti eljárással az (I) általános kápletű vegyületek és gyógyászatiíag elfogadható sóikat állíthatjuk elő - a képletben ___ Aík jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport, R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely egy l-(l-4 szénatomos alkil)-2-imidazolil-csoporttal, egy 1-4 szénatomos alkanoiloxicsoporttal, karboxilcsoporttal, di-(l~4 szénatomos alkil)-amino-csoportral vagy egy amino- és egy karboxilcsoporttai vagy két hidroxilcsoporttal helyettesített, vagy rendcsoport, amely adott esetben egy nitro-, 1—4 szénatomos alkoxi-, amino- vagy karboxilcsoport-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6C 66
