195658. lajstromszámú szabadalom • Eljárás diszulfidcsopotot tartalmazó, szubsztituált 7-oxi-mitozánok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 195 658 2 ' tál vagy egy nitro- és egy karboxilcsoporttal lehet helyettesítve, vagy adott esetben egy nitrocsoporttal helyettesített piridilcsoport, vagy (XLIII) képletű csoport A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek kísérleti, állati, tumorokat inhibiáló hatással rendelkeznek. A találmány szerinti eljárás 2. előállítási és 1—14. példáiban előállított anyagok új, ilyen típusú anyagok. Ezeket a mitomicin-C-hez hasolóan alkalmazhatjuk. Az alkalmazott dózisok a mitomicin-C-hez viszonyított toxicitás mértékétől függnek. Azokban az esetekben, amelyekben a találmány szerinti eljárással előállított vegyület kevésbé toxikus, nagyobb dózis alkalmazható. A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű mitozánok előállítására, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű mitozánt egy (III) általános képletű triazénnel reagáltatjuk, aítol R és Alk jelentése a fentiekben megadott, és Ár jelentése diazotálható aromás aminúyök. A találmány szerint ezt követően bizonyos (I) általános képletű mi Szánokat úgy állítunk elő, hogy egy R-SM általános képletű tiolt egy flb) általános képletű mitezánnal reagáltahink. Az (Ib) áile'ános képletű díszulfid-mitozánokat a fent leírt, triazent alkalmazó eljárással állítjuk elő. Részletesebben az olyan (Ib) általános képletű mitozánokat, amelyekben az általános képletben Alk jelentése ctiléncsoport, a találmány szerinti eljárás 2. előállítási példájában és a 646,888 számú, 1984. szeptember 4-én benyújtott szabadalmi bejelentésben írtuk le. A találmány szerinti eljárás leírásában az „1-4 szénatomos alkilcsoport”, „1 -4 szénatomos alkoxicsoprt” és „1—4 szenatomos alkanoilcsoport” elnevezés alatt 1—4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportokat tartalmazó alkilcsoportot, alkoxicsoportot vagy alkanoilcsoportot értünk, amely alkilcsoportok lehetnek például metilcsopovi, etilcsoport, propilcsoport, izoprcpilcsoport, butilcsoport, izobutilcsoport, t-butil-csoport; előnyösek az 1—2 szénatomos alkilláncot tartalmazó csoportok. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyület „nem toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható” sója alatt bármely, nem toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható savval vagy bázissal képzett sóját értjük. Ilyen jól ismert sav lehet például a hidrogén-kíorid, a hidrogén-bronúd, a kénsav, a szulfaminsav, a foszforsav, a salétromossav, a maleinsav, a fumársav, a borkősav, a benzoesav, a raetánszulfonsav, a borostyánkősav, a citromsav, a kámforszulfonsav, a levulinsav és hasonlók. Ilyen jól ismert bázisok lehetnek például a nem toxikus fémsók, mint például a nátrium, kálium, kalcium és a magnézium sói, az ammóniumsók és előnyösek továbbá a nem toxikus aminokkal, mint például trialkil-aminokkal, prokainnal, dibenzil-aminnal, piridinnel, N-metil-rnorfolinnal, N-metil-piperidinrjcl képzett sók. A fenti sók a szakirodalomban ismert eljárásokkal állíthatók elé. találmány szerinti vegyületek 1. reakcióábra szerinti előállítása során kiindulási anyagként alkalmazott (III) általános képletű l-(R-szubsztituált-ditioalkil)-3- -aril-triazéneket ismert módszerekkel állíthatjuk elő. Az előállítás során az l-alkil-3-aril-triazének előállítására leírt eljáiásokat [White, E. H. és munkatársai, Org. Syn.. 48, 102—105 (1968); White E. FI. és munkatársai, Tetrahedron Letters, No, 21, 161 (1961)] alkalmazzuk azzal az eltéréssel, hogy az aril-diazóniumsókat alkil-aniinok helyett (IV) általános képletű aminoalkil diszulfid-szár maze kokkal reagáltatjuk. A reakcióban 6—12 szénatomos, könnyen diazóniumsót képző aril-aminokat alkalmazunk. Ilyen eljárással előállított és a találmány szerinti eljárásban felhasználható triazén például az 1- [2-(3-nitro-2-piridil-ditio)-etil]-3-(4-metil-fenil)-triazén. A (IV) általános képletű diszulfidok ismert vegyületek, és különböző eljárásokkal előállíthatok: például a megölelő RSH általános képletű tiol és az (V) általános képletű Buntc-só vagy (VI) általános képletű szulfenil-tiol arbonát reakciójával készíthetők. Klayman és munkatársai a J.Org.Chem. 29, 3737— 373 3 (1964) közleményben az alábbi vegyületeket állítottuk elő a Bunte sót alkalmazó módszerrel: 2- (amino-etil)-buti]-diszul(ul; 2-(a nino-etil)-hcxil-diszulfid; (2-a nino-etil)-oktil-diszu!fid; (2-anino-etil)-deciI-diszulfid; (2-a nino-eti!)-fenii-diszulfid; (2-a nino-etíl)-benzil-díszül fid. A Bunte-só és tiol reakciójában előnyösen metanolt alkalmazunk oldószerként. A reakciót ebben az oldószerben előnyösen 0 — -10 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Más oldószerek alkalmazása esetén magasabb hőmérséklet szükséges. A módszer fő hátránya, hogy valószín üteg a kívánt kevert díiznlfíd díszproporeionálódása mia-.t szimmetrikus diszulfic! melléktermék is keletkezik. A (IV) általános képletű kevert diszulfid kiindulási C'ytgokat előnyösen a megfelelő tiol és a (VI) általános kép szulfenil-tiokarbonát reakciójával állítjuk elő. Az eljárást 8. J. Biois és munkatársai írták le [ J. Am. Chem. Soc., 92, 762:7-7631.(1970)] E szerint a módszer szerint jellemzően úgy jamok cl, Itogy a (VI) általános képletű amino-alkil-szulfenil-tioí; rixmát rnetanolos oldatához hozzáadjuk a megfelelő tiolí, é.s a reakciót 0-25 °( közöt i hőmérsékleten hagyjuk lejátszódni. Az alkalmazót tioltól függően a reakció pillanat; ."akció is lehet, illetve több órát is igényeli)et. A reakció előrehaladását a r-'akcióedényben az el nem reagált tiol jelt.''étének mé csévél követhetjük. Amennyiben a reakció iszapos, a reakcióelcgyhez gyorsítószerként katalitikus mennyiség i trietil-amint adhatunk. A találmány szerinti eljárásban felhasználható kürrdul isi anyagok például az alábbi (V) vagy (VI) általános képletű vegyületek: l-[ l-/3-nitro-2-piridil-ditio/-etil]-3-(4-klór-fenil)-triazén; l-[ !-/3-nitro-2-piridil-ditio/propil]-3-(4-me(il-fenil)-triazér; l-[ !-/2-piridil-ditio/-etil]-3-(4-nietil-fenil)-triazén; l-[2-/fer)i]-ditio/-etíl]-3-(4-metil-fenil)-triazén; l-[ 2-/4-metoxi-fenil-dilio/-etil]-3-(4-metil-fenil)-triazén ; l-[ 2-/4-nitro-feniI-ditio/-etil]-3-(4-metil-fenil)-triazén. A találmány szerinti előnyös eljárásban az (la) általános képletű vegyületeket más eljárás szerint készítjük. Az általános képletben R jelentése a fenti, kivéve a 3-mtro-2-piridil-csoportot, azaz az. R-SII általános képletű megfelelő tiolból leszármaztatható csoport. Az (íaj általános képletű díszülfid-mitozánok előállúásához előnyösen az (Ib) általános képletű — Alk jelentése etiléncsoport — 9a-metoxi-7-[2-/3-nítro-2-piridil-tio/-etoxi]-mitozánt és egy R-SH általános képletű alkalmas tiolt alkalmazunk tiol-csere-eljárásban a 2. reakcióvázlat szerint. Amennyiben olyan (I) általános képletű mitozáno-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
