195657. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbociklusos purin nukleozidok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 195 657 2 A találmány tárgya eljárás új karbociklusos purin nukleozidok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány tárgya közelebbről eljárás ciklopeután-gyűrú't tartalmazó nukleozid analógok előállítására, amelyek a biológiai, gyógyászati és génsebészet területén purin nukleozidok helyettesítésére alkalmazhatók. A purin nukieozitloknak a DNS bázisszekvenciájának meghatározására alkalmazható didezoxi-analógjára példaként említhető az./A! általános kcplclű vegyüld, amelyben Y jelentése guaniu 9-il-espport, vagy adcnin-9- -il-csoport (Proc. Acad. Nat. Sei. USA 74, 4563 /1977/). A purin nukleozidok 2', 3’ didez.o.xi-analógjai azonban savra annyira érzékenyek, hogy a glikozil-lánc könnyen hasad, amim agy nehézségeket okoz a szintézisben. Ismert toyábbá, hogy a purin nukleozidok 2', 3’-didezoxi-amilópjai víruseredetű reverz transz kripta/. inhibitorjakent működnek, és így RNS vírus okozta betegségek ellen a gyógyászatban felhasználhatók. (Chemical and Engineering News, Január 27, 28. szám 11986/). Bár a didezoxi-nukieo/.idokat és azok karbociklusos analógjait már többen vizsgálták, számos kérdés maradt még nyitva. így például szükséges további analógok szintézise cs kifejlesztése. A találmány célja, hogy olyan új 2’, 3’-didezoxi-karbociklikus nukleozidokat dolgozzon ki, amelyek vírus elleni szerként és más területeken felhasználhatók'. A találmány .tárgyai téliát eljárás az ti/ általános képletű karlméikliktis pórin-nukleozidok előállítására, a képletben R jelentése adott esetben 4,4'-üimctoxi-trilil-csoporttal védett bidioxilesoporí, Y jelentése purin bázis, amely 2-es helyzetben hidrogénatomot, aminocsoportot, a 6-os helyzetben aminocsoporfot, benzoilamino-csopórtot, hidroxilcsoportot tartalmaz, mimcllctt a 2-cs és 6-os helyzetben egyidejűleg.nem lehet uminocsoport. Az Y jelentésébe eső purin-bázisként a nukleozid kémiában általános és szerkezetében puringyűrűt tartalmazó bázis felhasználható. Ilyen bázis például az adenin, a hipoxantin, a guanin, amelyek a puringyűrű 9-helyzetü nitrogénatomján keresztül kapcsolódnak az /!/ vagy /II/ általános képlctű vcgyülctckben. Ä purinbázis, vagyis a 2- vagy 6-helyzetű aminocsoport védőcsoportjakcnt bármely védőcsoport fclhasználható, amely ismert a nukleozid kémiában. Példaként nevezhetők az 5-30 szénatomos aril-karbonsav-inaradékok, így a benzoilcsoport, például az adenin védőcsoportjaként, valamint a 2 10 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alifás karbonsav-maradékok, például a guanin-csoporl védőcsoportjaként. Az /!/ általános képlctű vegyülctck előállításához a /II/ általános kcpletű vegyülctck 2’- vagy 3’-heIyzetu hidroxi-csoportját 0 80 °C hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten tiokarbonilez/.ük, majd tributit-őnhidriddcl ekvivalens mennyiségű vagy feleslegben alkalmazott oc, a’-azo bisz-izobutilo-nifroril jelenlétében 0-l00°C közötti hőmérsékletet'. .30 perc és 2 óra közötti reakcióidővel redukáljuk. A tiokarboniiezés előnyösen megvalósítható tiokarbonil-diimidazollal végzett tiokarboniiezés vagy fcnil-klór-tiokatbonátlal végrehajtott fenoxitiokarbonilezés segítségével. Alkalmazható továbbá az S-metil-ditiokarbonilczés is, amelyet karbon-biszulfid és metil-jodid elegyével végzünk. A redukció után a 6'-hidroxilcsoport védőcsoportját, a 4,4’-dimetoxi-tritilcsoportot savas körülmények között, például ccctsavval vagy In sósavval végrehajtott kezeléssel szobahőmérsékleten könnyen e! távol (illatjuk. A /1[/ altalános képlctű vegyülctck előállíthatok például íz alábbi eljárással: Az Y helyén adcnin-9-iI-csoportot tartalmazó /II/ általán >s képlctű vegyülctck előállíthatok a 62 992/1975 számán közzétett japán szabadalmi bejelentés, valamint a Chemical and Pharmaceutical Bulletin 24, 2624 /1976/ vagy Nucleic Acids Symposium Scries 16. szám, 141 /1985/ szerint. így például az Y helyén adcnin-9-il-csoportr t, R [ illetve R2 helyén hidroxilcsoportot, ill. hidrogéna'omot és R helyén hidroxilcsoportot tartalmazó jlíj által: nos képiéin vegyülctck anVteiomicinbö! előállíthatók a ö2 992/1975 számon közzétett japán szabadalmi bejelentés, vagy a Chemical and Pharmaceutical Bulletin 24. 7624 /197(>f szerint; az Y helyén Nh-benzoil-adcnin-9-il-csoportot, R helyén 4,4’-dimetoxi-tritilcsoporUal védett hidroxilcsoportot, R, helyén hidrogénatomot és R2 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó /II/ általános képlctű vegyülctck előállíthatok a Nucleic Acids Symposium Series fent idézett cikke szerint. Az Y helyén guanin-ö-il- vagy hipoxanlin-9-jl-esoportot, R helyén adott esetben védett hidroxilcsoportot, 2’-hely/.ctbcn hidrogénatomot és 3’-hciyzelben hidroxilcsoportot tartalmazó .11/ általános képlctű vegyülctck előállíthatok a 236 858/1985 számon közzétett japán szabadalmi bejelent, s, vagy az ennek megfelelő 920 116. számú USA-he li szabadalmi bejelentés szerint. Az Y helyén 2,6-dianiinó-purin-9-i!-csoportot> R, helyén hidrogénatomot és R2 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó /II/ általános képlctű vegyülctck előállíthatok az alábbi módon: Az Y helyén adenin-9-il-csoportot tartalmazó vegyiilet bidroxilcsoporlját védőcsoporttal látjuk el, majd hidrogcn-pcroxiddal, vagy metaklór-pcrhcnzoesawal N1 - -oxidációt hajtunk végre, végül a 6-liclyzetű aminocsoportot saiétromos sav segítségével, deamínáljuk, majd fos/for-oxikloriddal melegítve a megfelelő 2,6 diklór-purin-9-j|-származékot kapjuk /4347/I967 számon közzétett japán szabadalmi bejelentés/. A 6-helyzetű klóratomot aminocsoporttal cseréljük ki, majd natrium-nitrit segítségével vizes, ccetsavas oldatban deamináljuk, amelynek során 2-kIór-6-hidroxil-9-il-szánnazékot kapunk. A kapott vegyületet 2-hclyzctben amidáljuk, majd 6-hclyzctű klórozás után a klóratomot aminocsoportra cseréljük. Az /!/ általános kcpletű vegyületek előnyösen alkalmazhatók a gén klónozásban. Az ezekből származó ciklopetán gyűrűt tartalmazó analógok a purin-2', 3’-didezoxi nukleolid karbociklusos analógjai, amelyek könnyen elő:illíthatók, mivel nem tartalmaznak glikozil-láncot és ezek difoszfát-származékai a DNS szekvencia meghatározásiban a DNS lánc növekedésének megállítására használhatók. Másrészről az /1/ általános képlctű vegyülctck DNS vírusok vagy RNS vírusok elleni hatást mutatnak. DNS vírusként említhető a herpesz vírusok csoportja, például herpesz, szimplex vírus 1 vagy II, ciíomegalo vírus vagy Epitein-Barr vírus, az adenovirus, például a III típusú adenovirus, például a hepatitisz B vírus vagy poxvirus; RNS vírusként említhető az emberi immunhiány vírus (H V), amely a szerzett immunhiány betegség (AIDS) kórokozója, valamint a veszikuláris sztoniatitisz vírus, a macska leukémia vírus, valamint az ckvin fertőző vérsze-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
