195657. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbociklusos purin nukleozidok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 195 657 2 gényscg virus. Az új hatóanyagok különösen hatékonyak az olyan RNS vírusok ellen, mint például a lfTLV-3 (3. típusú emberi T-scjt limfotropikus vírus. /HIV Illl.V -III/, amely a 11IV egyik fajtája és mint ilyen, rever/, transzkripta/, egyik lehetséges inhibitora. Hímek megfelelően az új halóanyagok vírusos fertőzések kezelésére felhasználhatók. Ilyen vírusos fertőzések lehetnek például a szerzett immunhiáuy betegség, a herpesz simplex /I vagy II típus/, a bárányhimlő, az övsömör, a szaruhártya gyulladás, a kötőhártya gyulladás vagy akut májgyulladás, továbbá legyengült szervezetet megtámadó fertőzések, valamint vírusos fertőzéssel vagy immujihiánnyal kiváltott rosszindulatú daganatok vagy központi idegrendszeri megbetegedések. Az /!/ általános kcpletíí hatóanyagok és gyógyászatilag alkalmazható sói vírus elleni szerként felhasználhatók állatok, elsősorban emlős állatok, így laboratóriumi állatok, például nyúl, patkány vagy egér, háziállatok, például kutya, macska, szarvasmarha, ló, juh cs sertés, valamint emberek kezelésére. A hatóanyag aktív dózisa 30 500 mg/kg testsúly naponta, előnyösen 100 -300 mg/kg testsúly naponta. A kívánt dózist általában 2, 4 vagy 3 részletben, megfelelő időközökben adagoljuk. Az adagolás történhet bármely megfelelő módon, így orálisan, rcktálisan, orron keresztül vagy helyi adagolással, például szájon keresztül vagy vagy szublinguálísan, valamint vaginálisan vagy parentedé m, például szubkután, intrumus/.kulár, intravénás .agy mű.ideírnál úton. Az előnyösen alkalmazható mód függ például a beteg állapotától és korától. Az adagolásra alkalmas gyógyszerkészítmény előállításához az /!/ általános képlctű vegyülctet egy vagy több megfelelő hordozóval és adott esetben gyógyszerészeti segédanyaggal keverjük, A gyógyszerkészítményt a megfelelő dózisegységek formájában szereljük ki. Orális adagoláshoz például kapszulát, tablettát, port vagy granulátumot, oldatot vagy szuszpenziót, vagy olaj-a-vízben emulziót vagy víz-az - olajban emulziót alkalmazunk. A tabletta előállítása történhet préseléssel vagy öszszekeveréssel. A préseléshez a hatóanyagokat por vagy granulátum formájában, adott esetben kötőanyaggal például hidroxi-propil-cellulózzal, csúsztatóanyaggal például magnézium-sztearáttal, inert hígítóvá, például keményítővel, 'stabilizálóanyaggal, felületaktív anyaggal vagy diszpergálószerrel keverjük össze. Parenterális adagolásra alkalmasak a vizes és nemvizes steril injekciók, amelyek antioxidánsokat,. puffereket vagy bakteriosztatikus anyagokat tartalmaznak, továbbá vizes és nemvizes steril szuszpenziók, amelyek szuszpendálószert és vastagítószert tartalmaznak. A készítmények dózisegységenként vagy a dózis többszörösének megfelelő egységenként lehetnek kiszerelve, például zárt ampullák vagy fiolák formájában, amelyekben a hatóanyagot fagyasztva szárított állapotban tároljuk és a steril folyékony hordozót, például injekciós vizet csak közvetlenül az ákámazás előtt adjuk hozzá. Az azonnal ákámazható injekciós oldatok és szuszpenziók előállíthatok steril porokból, granulátumokból és tablettákból. Helyi adagolásra alkalmasak például a hatóanyag mellett ízesítőszert, például cukrot, akáciát vagy tragakmitot tartámazó tabletták, a hatóanyag mellett inert anyagot, például zselatint vagy glicerint, valamint cukrot és akáciát tartalmazó pasztillák, valamint megfelelő folyékony hordozóval Jelszereit szájvizek. Kekt; lis adagolásra alkalmazhatók például a megfelelő segédanyaggal, például kakuóvnjja! készíteti s/.uppozitóriumok. Vaginalis alkalmazásra alkalmazhatók példáid a ha tóanyag mellet ismert gyógyászati segédanyagokat tartalmazó pesszáriumok, tamponok, krémek, zselék, paszták, szappanok és aeroszol készítmények. Az /!/ általános kcpletíí vegyületek közül különösen a 2’, 3’-d'dczoxi-ariszteiomicin (3. példa szerinti vegyüld) cs a 9-/( lS,4R)4-hidroxi-ine1il-ciklopelán-l-il/-guanin (4. példa szerinti vegyidet) gátolja az AIDS vírus fej-, lődéset, ami alkalmazhatóságukat tovább fokozza. A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példákkal világítjuk meg. /. összehasonlító példa 9-/(lR,2S,3R,4)4-mctil-2-hidroxil-3,6- (tetraízopro. pil'd !sziloxanil)-dioxiciklopentán-l-il/-iiipoxantin 10 g /37,5 mniól/ ino/in C-analógot (Chemical and Pharmaceutical Bulletin 24, 2624 /1976/) 200 ml vízmentes dimctil-fomiamidban oldunk, majd hozzáadunk 13 ml (4! minői) 1,3-diklór-1,1,3,3-tetraizopropü-disziloxánt és 11,3 g (165 nunól) imidazolt, majd a reakejóelegyet 2 5 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, "zután cseppcnként 2 liter vízhez, adagoljuk, majd a csapadékot :zunük, vi - :;t ív-vstf ;,yc, : mossuk, majd íizámml,. lg, , g <. i:U:v: : ■ kapunk fehér por formájában. A tennék egy részét diklór-metánból átkrislályosítoítuk, a kristályok olvadáspontja 135-138 °C. 2. összehasonlító példa 9-/(1 R,2S,3R,4R)4-meiil-2- fenoxi -tiokaiboniloxh -3,6-(tetraizopropil-disziloxaniI)-dioxi- ciklopentán-l-il/-hipoxantin 11,2 g (22,3 mmól) 1. összehasonlító példa szerinti vegyülctet 300 ml vízmentes acetonitrilbcn oldunk, hozzáadunk 15,8 g (53,5 mmól) dimetil-amino-piridint és 5 g (29 nunól) fenoxi-tiokarbonii-kloridot és a reakcióelegyet 7 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot 200 ml kloroformban oldjuk. Az oldatot kétszer 250 ml 0,5 mől/1 káÜum-dihidrogénfoszfát oldattal, majd 200 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-sí ulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson be pároljuk. A kapott sárga szirupot szilikagélen CIIC13 és CHCI3/M:OH 60: 1 eíeggyel eluálva kromatografaljuk. így 13,0 g cím szerinti terméket kapunk világossárga üvegszeríi tennék formájában. NMR (60 MHz, €DC13): 64,0-1,23 /28H, m/, 2,13-2,43 /3H, m, ÍI4’, H5’/, 3,934,10 / 21Í, in, H6’/. 4,80-5,20 /2H, m, H,\ H3V, 6,00-6,20 /H, m, H2’/, 7,03-7,50 /5H,m/, 7,87/lH,s/, 8,13/JH.sf. 3. összehasonlító példa 9-/(lR,3S,4R)4-metil-3,6-(tetraizopropil- disziloxanÜ)-dioxj-ciklopentán-l-il/-hipoxantin 30 ml vízmentes toluolt adunk 13,0 g /20 mmól/ 2. összehasonlító példa szerinti vegyületliez, majd csökken tett nyomáson bepároljuk. A maradékot 300 ml vízmentes toluolban oldjuk, majd az oldatba 20 percen keresztül nitrogéngázt vezetünk. Ezután 11 ml /4Q mmól/ tribu-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 ) 55 60 65
