195654. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzizotiazol S-oxid származék és ezt a vegyületet hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 195 654 2 konverziót más esetben (mint a fentebb említett szulindak esetében) már eddig is tapasztaltak. Ennek ellenére a két szernek, a BMY 13859 vegyiiletnek és az jlj vegyíiletnck az in vivo farinakológiai profilja egymástól különböző, amit a szervezetben való eloszlás, a metabolizmus és a szövet-adszorpció terén a szignifikáns kémiai inter-konverzió előtt fellépő farmakokinetikai különbségek okozhatnak. Ez az. inter-konverzió nem mutatkozik egyensúlyi folyamatnak. A beadott szer (akár a BMY 13859, akár az /!/ vegyidet) a beadás után a patkányok vérplazmájában túlnyomó arányban marad jelen, koncentrációja a beadás után 30 perccel is többszörösen nagyobb, mint az inter-konverzió útján képződő másik vegyülcte. így tehát egyértelműen megállapítható, bogy az jlj vegyidet a BMY 13859 vegyületnél számottevően jobb neurofarmakológiai profilú antipszichotikus szer, amely ezt az előnyös tulajdonságát a beadás után a szervezetben is megtartja. A csatolt rajz szerinti /III/ képletű dioxid, amely vélhetőleg szintén mctabolita származéka lehet a BMY 13859 vegyiiletnek illetőleg az /I/ vegyíiletnck, szintetikusan előállított alakban nem mulatott antipszichotikus hatást. A fentiek alapján tehát összefoglalókig megállapítható, hogy az /I/ képletű szulfoxid-szánnazék különösen előnyös antipszichotikus (rieurolcplikus) hatóanyag. Ez a vegyület embereknél és emlős állatoknál eredményesen alkalmazható a pszichotikus állapotjavítására, az jlj képletű bázis vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddícióssója hatásos adagjának beadása útján. Az /[/ vegyidet gyógyászati alkalmazásának és adagolásának módja hasonló lehet az összehasonlító vegyidéiként alkalmazott klórpromazinclioz, vö.: AMA Drug Evaluations, 4. kiadás (1980), 175-176 old. Bár az adott esetben alkalmazandó beadási mód és adagolás a körülmények, mint a kezelendő beteg kora, testsúlya cs állapota, a beadás módja, a megbetegedés természete és súlyossága alapján gondosan mérlegelendő, általában kínlódható, hogy a napi adag körülbelül 0,05 10 ing/kg, előnyösen 0,1—2 rng/kg lehet parenteiális beadás esetén, míg orális beadás esetén a célszerű napi adag körülbelül 1—50 mg/kg, előnyösen 2—30 mg/kg lehet. Bizonyos esetekben azonban ennél kisebb, más esetekben ennél nagyobb adagok alkalmazására is szükség lehet. A vegyidet beadása szisztémás úton, tehát orális, rektális vagy párénterális (intramuszkuláris, intravénás vagy szubkntán) történhet. Általában a legelőnyösebbnek mutatkozó orális beadás esetén nagyobb adag szükséges ugyanolyan hatás elérésére, mint párén terális beadás esetén. Az általános klinikai gyakorlatnak megfelelően az jlj képletű hatóanyag olyan koncentráció-szinten alkalmazandó, amely elegendő a kívánt antipszichotikus (neurolcplikus) hatás elérésére, anélkül azonban, hogy még káros vagy egyéb nemkívánatos mellékhatások lepnének fel. A gyógyászatban az jlj képletű vegyüfe'tet általában az /!/ képletű vegyidet gyógyászati követelményeknek megfelelő mértékben tisztított hatásos mennyiségéi gyógyszerészeti vivőanyag kíséretében tartalmazó gyógyszerkészítmény alakjában alkalmazzuk. A gyógyszerkészítmény az jlj képletű vegyidétől szabad bázis vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós só alakjában tartalmazhatják. Az ilyen gyógyszerkészítmények a hatóanyagot például 95 0,5 tömegei' mennyiségi arányban tartalmazhatják, szilárd, félszilárd vagy folyékony vivőanyag, töltőanyag vagy hígitószer és adott esetben egyéb nem-toxikus, gyógyászati szempontból cl fogadba-' tó segédanyag mellett. A gyógyszerkészítményeket célszerűen adagolási egységek alakjában állítjuk elő, amikor is a készítmény fizikailag különálló egységenként a hatóanyag előre meghatározott hatásos mennyiségét* (vagy ennek törtrészét vagy többszörösét) tartalmazza. Az ilyen adagolási egység egy vagy több egyedi adagot, vagy kívánt esetben egy egyedi adag felét vagy negyedét tartalmazhatja. Az. egyedi adagban levő hatóanyagmennyiség célszerűen úgy szabandó meg, hogy az, egy vagy több ilyen egységben elegendő legyen a kívánt terápiás hatás elérésére. Az egyedi adagok beadása naponta egy, két, három vagy' négy alkalommai történhet. A gyógyszerkészítményekben kívánt esetben valamely más terápiás hatású szer is alkalmazható a találmány szerinti hatóanyag mellett. Az adagolási egységenként célszerűen körülbelül 1 nrg-tól 500 mg-ig terjedő hatóanyagmennyiséget tartalmazó gyógyszerkészítmények célszerűen tabletta, drazsé, kapszula, por, vizes vagy olajos s/uszpeuzió, szirup, elixir vagy vizes oldat alakjában készíthetők el. Orális beadás céljaira előnyösen tabletták vagy kapszulák készíthetők, amelyek a hatóanyag mellett a szokásos segédanyagokat, mint viyőanyagot (példáid szirupot, zselatint, szorbitot, akáciát, tragakantá! vagy polivinil-pirroiidont), töltőanyagokat (például tejcukrot, répacukrot, kukoricakeményítőt, kalcium-foszfátot, szorbitot vagy glicint), simító szere két (például magnczium-sztearáloí, talkumot, polictilén-glikolt vagy sz.ilícium-dioxidot), a szétesést elősegítő szereket (például keményítőt) és/vagy nedvesítűszercket (például nátrium-iannl-szulfatot) tartalmazhatnak. Az jlj képletű vegyilletet oldal vágj' sznszpenzió alakjában tartalmazó gyógyszerkészítmények a szokásos gyógyszerészeti vivőanyagokkal készíthetők, például vizes oldatok (intravénás injekciókhoz) vágj' olajos szuszpenziók (intramuszkuláris injekciókhoz) alakjában. Az ilyen készítmények parcnterális beadás céljaira a megkívánt tisztasági cs stabilitási követelményeknek megfelelően készítendők, 0,1 10 tömeg% jlj képletű vegyüktaek vízben vagy más vivőanyagban, poklául többértékű alkoholban, mint glicerinben, propilc-n glikoliian, polietilén-glikoJban vagy ezek elegyciben történi oldása útján. Polietilén-glikolkcnt nem-illékony, általában folyékony, körülbelül 200 és 1500 közötti molekulasúlya, vízben és szerves folyadékokban egyaránt oldódó polietilén-glikolok elegye alkalmazható. A találmány szerinti eljárás gynkoiiati kivitek módjait közelebbről az alábbi példa szemlélteti; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre nincs e konkrét példák tartalmára korlátozva. A példákban megadott mágneses magrezonancia (NMR) színkép-adatok a ppm-ben kifejezett 8 kémiai eltolódásokra vonatkoznak, tctranictil-szilán (TMS) referencia-standardhoz viszonyítva. A pro ion-szín kéj) (PMR) adatokban megadott viszonylagos felület-értékek a molekulában jelenlevő egyes fimfccioaá- 1-s típusok hidrogénatom számának felelnek meg, A szín 1 ép-adatokban az eltolódások multiplicitás-adatainak jelölése: s = s/ingulett, d dublett, dd - kettős duhiett, t = triplett, q - kvadiupleti, m ~ multiple!!. Az alkalmazott rövidítések: DMSO-d(, = perdeuterodimetll v/.nlfo ,\id, CDCI3 = deutcroklorofonu: egyébként a szokásos rövidítéseket alkalmaztak a példákban. Az infiavöiös (ÍR) színkép-adatok csupán a funkcionális csopoitok azonosítása szempontjából jelentőséggel bíró abszorp- C'.ó-hullámszámokat (cm“') tartalmazzák. Az intravórös színkép-adatok meghatározása soián bígitószerkéiit kílimu-bromidot alkalmaztunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
