195654. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzizotiazol S-oxid származék és ezt a vegyületet hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 195 6S4 1. példa 8-(4-[4-/1 -0X0-1,2-bcnzizotiazol-3 -il/-1 -piperazinil ]-butil)-8-azaspiro[4,5]dekán-7,9-dion /BMY 20366/ A BMY 13859 vegyület hidroklorid-sóját a fentebb idézett 4 411 901 és 4 452 799 sz. amerikai egyesült ál- 5 lamokbeli szabadalmi leírásokban ismertetett szintézismószerrel állíthatjuk elő. 12 g /0,025 mól/ BMY 13859-hidrokloridot 36 ml kénsavban szobahőmérsékleten 2-3 óra hosszat keverünk, ezalatt a hidroklorid teljesen feloldódik. A kapott 10 oldatot, sózott jégfürdőben —2 °C hőmérsékletre hűtjük és ezen a hőmérsékleten 12 ml salétromsav és 12 ml víz elegyéből álló hígított salétromsavat csepegtetünk hozzá. A hozzáadás sebességét oly módon szabályozzuk, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 5 °C alatt maradjon. A hozzá- 15 adás befejezése után a reakcióelcgyet további 1/2 óra hosszat keverjük, majd jégre öntjük és az így kapott savas elegyet szilárd nátrium-karbonát hozzáadásával meglúgosítjuk. A bázisos elegyet azután diklór-metánnal extraháljuk, a diklór-metános oldatot vízmentes magnézi- 20 um-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A kapott Í1 g maradékot 60 ml forró etanolban oldjuk, leszűrjük, majd lehűlni és néhány napig állni hagyjuk. Az eközben lassan levált terméket szűréssel elkülönítjük és megszárítjuk; ily módon 6,5 g cím szerinti ve- 25 gyületet (az elméleti hozam 57%-a) kapunk krémszínű szilárd termék alakjában; op.; 149-151 °C. Elemzési adatok: a C24II32N4O3S képlet alapján számított értékek: C 63,13%, 'll 7,06%, N 12,29%; 2 ' talált értékek: C 62,77%, H 7,13%, N 12,36%. NMR /DMSO-d6/: 1,49 /12, m/, 2,37 /2, m/, 2,56 14, ml, 2,65 14, s/, 3,70 12, t, 7,0 Hz/, 3,99 /4, m/, 7,75 12, mj, 8,15/2, ml, IR /KBR/: 670, 1070, 1130, 1265, 1360, 1445, 1525. 1670, 1720, 2950 cm"1. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az /I/ képletű 8-(4-[4-/l-oxo-l,2-benzizotiazol-3-il/-l-piperazinilj-butil)-8-aza-spiro[4.5]dekán- 7,9- -dron előállítására, azzal jellemezve, hogy a /II/ képletű vegyületet oxidáljuk. 2. Az L igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oxidálószerként ásványi savak, előnyösen kénsav és salétromsav elegyét alkalmazzuk. • 3. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított Jfj képletű 8- (4-f4-/ t-oxo-1,2-benzizotiazoI-3-il/-1 -piperazinil]-butjl)-8-aza-spíro[4,5]dekán-7,9-diont gyógyszerészeti vivőanyaggal vagy hígítószerrel és/vagy más segédanyaggal összekeverve orális, rektális vagy parenterális beadásra alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerkészítményben 1-500 mg /I/ képletű vegyületet alkalmazunk adagolási egységenként. 2 rajz, 7 ábra
