195654. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzizotiazol S-oxid származék és ezt a vegyületet hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 105 654 2 A találmány tárgya eljárás egy új, biológiai illetőleg gyógyászati hatású heterociklusos szulfoxid-származék előállítására. Közelebbről megjelölve, a találmány egy már ismert antipszichotikus hatású bcuzizotiazol-piperazin-származék S-oxidjának előállítására vonatkozik. Az 1983, október 25-én megadott 4 411 901 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (Temple és munkatársai), valamint az ebből kiválasztott 4 452 799 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalom (megadva 1984. június 5-én) leírása szelektív antipszichotikus aktivitású benzizotiazol- és benzizoxazol-piperazinszármazékok egész sorát ismerteti. Ezek közül különösen előnyösnek mutatkozott a csatolt rajz szerinti (II) szerkezeti képletű, „BMY 13859” jelzésű vegyidet, amely jelenleg áll klinikai kivizsgálás alatt és előnyös antipszichotikus gyógyszernek mutatkozik. A jelenlegi találmány tárgyát képező új, „BMY 20366” jelzésű vegyület az említett BMY 13859 vegyületnek a szulfoxid-származéka. Az eddigi tapasztalatok szerint úgy látszik, hogy a BMY 13859 vegyület és a találmány szerinti új BMY 20366 vegyület a szervezetben az anyagcsere során kölcsönös egymásba való átalakulás-' ra képes. Az ilyen metabolikus inter-konverzió szerves szulfidök és szulfodoxidok között már ismeretes; a csatolt rajz szerinti (2) szerkezeti képletű „szulindak” elnevezésű szulfoxid-származéknak a megfelelő szulfid-származékkal való kölcsönös bio-transzformációjáról Kwan és Heimlich (Internat. J- of Pharmaceutics, (5, 237-241 (1980)] számoltak be; ezt az egymásba való metabolikus átalakulási reakciót az [Aj reakcióvázlat szemlélteti. A /2/ képletű „szulindak” esetében azonban csak a szulfid-metabolit mutat farmakológiai aktivitást; ebből a szempontból a találmány szerinti szulfidoxid-származék különbözik a „szulindak” esetétől, minthogy itt az új szulfoxid-származék is mutat szelektív antipszichotikus hatást, amelynek az in vitro mutatkozó hatás-profilja azonban eltér a BMY 13859 vegyületétől. így tehát a szulindakkal szerzett tapasztalatok alapján a BMY 13859 vegyü let szulfoxid-származékának a biológiai aktivitása illetőleg gyógyászati hatása nem tekinthető kézenfekvőnek. A találmány szerinti eljárással előállítható, a csatolt rajz szerinti /l/ szerkezeti képletű, BMY 20366 jelzésű új vegyület kémiai neve 8-(4-[4-/l -oxo-1,2-benzizotiazol-3- -il/-l-piperazinil]-butil>-8-aza-spiro[4.5]dekán-7,9-dion. Az /!/ képletű új vegyület előállítása a találmány értelmében a /II/ képletű BMY 13859 vegyület oxidációja útján történik. Különféle oxidációs preparatív módszerek alkalmazhatók erre a célra; legelőnyösebbnek a kénsav és salétromsav elegyével alacsony (például 5 °C körüli) hőmérsékleten lefolytatott oxidáció mutatkozik. A reakció menetét a csatolt rajz szerinti /B/ reakcióvázlat szemlélteti. A találmány szerinti eljárással előállítható új /I/ képletű BMY 20366 vegyület tehát pszichotrop hatású; ez a vegyület gyógyászati szempontból előnyös szelektív antipszichotikus hatással rendelkezik és kevéssé hajlamos nemkívánatos mellékhatásokra. Az új /I/ képletű szulfoxtd-származék neurofarmakológiai profiljának meghatározására az alábbi in vivo vizsgálati módszereket alkalmaztuk: I. Kondicionált elkerülési reakció Ez a vizsgálati módszer a vizsgált vegyület trankvilláns aktivitásának meghatározására alkalmas és a gyakoroltatott, koplaltatok patkányok elektrosokk-clkerülési reakciójának a vizsgált szer általi gyengítésén alapul, vö. : Albert, Pharmacologist. 4, 152 (1962); Wu és munkatársai, .1. Med. Chem., 12, 876 -801 (1969). 2. Az apomorfin által kiváltott sztereotípia gátlása Ezzel a vizsgálati módszerrel a patkányok dopaminerg aktivitásának blokádját határozzák meg, a dopamin-antagonistaként ható apomorfin által kiváltott viselkedési szindróma gyengítésének mérése alapján; vö.: Janssen és munkatársai, Arzneimittel Forsch., 17 841 (1966) 3. Katalepszia A vizsgált szer által patkányokon okozott katalcpszia a szer hatása következtében emberen fellépő extrapiramidális szimptoma (EPS) lehetőségére mutat; vö.: Costall és munkatársai, Psychupharmacologia, 34 233 241 (1974); Berksen, J. \rner. Statist. Assoc., 48 565 599(1953)/ 4. Katalcpszia-visszafordítás Ezzel a vizsgálattal a szemek a patkányon neuroleptikumok által kiváltott katalepszia visszafordítására való képessége mérhető. A fenti vizsgálatok útján megállapítható neurofarmakológiai profil szerint az /I/ képletű szulfoxid-származék a kondicionált elkerülési reakció és az apomorfin-sztereotipia tesztekben mutatott nagy aktivitása alapján előnyös antipszichotikus hatóanyagnak mutatkozik. Emellett az /I/ képletű vegyület katalepszia-okozás szempontjából inaktív (orális hatásos adag: ED50 > 30 mg/ kg). Az ismertetett in vivo tesztekben az /I/ képletű vegyülettel kapott eredmények lényegileg hasonlóak a már ismert BMY 13859 vegyület tel kapott eredményekhez. Az említett két szer neurofarmakológiai profiljának különbségei az in vitro receptor-kötési teszt alapján mutathatok ki.Egyes erre vonatkozó összehasonlító vizsgálati eredményeket az alábbi I. táblázatban foglaltuk össze. I. táblázat Receptor-kötés in vitro Receptor-kotcsi hely Jellemző tünet IC50 InU/ BMY 13859 11/ vegyület dopaminerg antipszichotikus 10 >1000 /d2/ hatás, EPS hajlam szerotoninerg IS2I EPS hiánya /?/ 1 300 CV-adrenerg /«,/ poszturális hipotenzió, palpitáció 50 330 muszkarin száj-szárazság, szckiek cd és >1000 >1000 Amint a fenti táblázat adataiból látható, az /I/ képletű vegyidet a mellékhatásokra való hajlam szempontjából számottevően előnyösebb a BMY 13859 vegyületnél. Érdekes módon azt tapasztaltuk, hogy a BMY13859 vegyület akár patkányoknak, akár embereknek történő beadás esetén a szervezetben egy olyan metabolikus termék képződik, amely a nagynyomású folyadék-kromatográfiai vizsgálat során az /!/ vegyülettel együtt eluálódík. Ez. a körülmény arra mutat (de ez. egyértelműen még nem volt bizonyítható), hogy az /!/ vegyület BMY 13859 vegyület metabolita-tennéke. Azt azonban már egyértelműen sikerült bizonyítani, hogy patkányokban az /I/ vegyület beadása után az autentikus BMY 13859 vegyület képződik. Ezért feltehetőnek látszik,, hogy a BMY 13859 vegyület és az /!/ vegyület között, bánnelyik vegyületnek emlősöknek történő beadása után, valamilyen típusú kémiai interkonverzio következik be. Ilyen inter-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
