195652. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridinszk és hatóanyagként ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítáásra
1 19 ^ 652 A redukciós eljáráshoz előnyösek az (V) általános képle tű vegyületek, amely képletben L jelentése a jelentésének megfelelő lánc, amelyben egy vagy több -CH2-csoport -CO-csoporttal helyettesítve van. Az (V) általános képletben L jelentése előnyösen -(CHjVi-CO-, például -C0-, -CH2-CO vagy -Cili-Cll2 -CO- továbbá például -COCH2-, COCO-, COCIlj-COCO-, -CO-CH2-CH2-, -CH2 C0-CH2-, csoport. Az (V) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk, ha (Illa) általános képletű vegyületet (VI) álatalános képletű vegyiilettcl a képletben Py, Lés X1 jelentése a fenti - reagáltatunk, a (II) és (III) általános képletű vegyületek reagál tatásánál leírt körülmények között. Ha a reakciót naszcensz hidrogénnel végezzük, azt fémek gyenge savakkkel vagy bázisokkal való kezelésével állítjuk elő, így például ha cinket alkálilúggal vagy vasat ecetsavval kezelünk. Eljárhatunk úgy is, hogy nátriumot vagy más alkálifémet alkohollal, például etanollal, izopropanollal, butanollal, amil- vagy izoamil-alkohollal vagy fenolhil kezelünk. Alkalmazhatunk azonban alumínium-nikkel ötvözetet alkálikus-vizes oldatban, adott esetben etanol adagolása mellett, de a nátrium-vagy aluminium-amalgam vizes-alkoholos közegben szintén alkalmas naszcensz hidrogén előállítására. Az átalakítást heterogén fázisban is végrehajthatjuk, amikor is előnyösen vizes és benzolos- vagy toluolos közeget használunk. A redukcióhoz előnyösen alkalmazhatunk komplex fémliidridekel is, így pl. UAl!I.j-et, NaBH4-ei diizobutilalumínium-lridridet vagy NaAl(0('!l2CM2 ClL1)2ll2-ct, valamint diboránt, kívánt esetben katalizátort, így például BF3, AlClj vagy LiBr mellett. Oldószerként előnyösen étereket, így például díetil-étert, di-n-butil-étert-tetrahidrofuránt, dioxánt, digliinet vagy 1-2-dinietoxi-ctánt, valamint szénhidrogéneket, így például benzolt használunk. NuBlL-dc! végzett reakciót elsősorban alkoholok, így például metanol vagy etanol, továbbá víz, valamint vizes alkoholok jelenlétében végezzük. A reakcióhőmérséklet általában 80 és 150 nC, előnyösen 0 cs 100 °C közötti értek. Különösen előnyösen redukálhatjuk: savam idők -CO-csoportjait (pl. olyan (V) általános képletű vegyületeket, amelyekben L jelentése -(CH2)n,i-1-CO) 1 ,iAllL»-del tetraliidrofuránban, 0 és 06 °C közötti hőmérsékleten. Egy vagy több -OO-csoportol a Wolff-Kishner módszerrel is -Cl 12 csoporttá alakíthatunk, például vízmentes hidrazinnal abszolút alkoholban, nyomás alatt 150 250 °C hőmérsékleten való kezdéssel. Katalizátorként előnyösen náírium-alkoliolátol használunk. A redukciót a Huang-Minion eljárás szerint is végezhetjük, amikor is a vegyületet hidrazin-hidráttal, magas forráspontú, vízzel elkeverhető oldószer, így például tiietiléngükol vágj' dietilenglikol cs bázis, például nátrium-liidroxid jelenlétében re.’i áltatjuk. A reakciókeveréket altiéban 3 -4 órán át forraljuk, majd a vizet ledes/tiliáljuk, a kapott liidrazont max. 200 °C hőmérsékleten elbontjuk. A Wolff- Kishner redukciót szobahőmérsékleten, dimctil-szulfoxidban hidrazinnal is elvégezhetjük. Az (I) általános képletű vegyületeket úgy is clöállítahatjuk, hogy (IV) általános képletű vegj'üietekben HE hasítással keltőskótést alakítunk ki. A (IV) általános kcpíctű vegyületeket előállíthatjuk például (II) általános keletű vegyületek (Xl-X) és (VII) általános képletű ve-2 ' gyiiletek - a képletben E és R2 jelentése a fenti - reagáltatásával. A HE hasítást általában 0 és 250 °C, előnyösen 50 és 200 “C közötti hőmérsékleten végezzük. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket ismert módszerek segítségével másik, (I) általános képletű vegyületté is átalakíthatjuk. így például éterszármazék (0-alkil-számiazék) hasításával a megfelelő hidroxilszármazékot nyerjük. Étert például dimctil-szulfid-bór-tribromid-komplcx-szcl való, toluolban, 1,2-diklór-ctánban vagy dimetil-szulfoxidban végzett kezeléssel hasíthatunk, de eljárhatunk úgy is, hogy a vegyületet piridin- vágj' anilin-hidrohalogenidekkel, előnyösen piridin-hidrokloriddal összeolvasztjuk 150-250 °C-on. A találmány szerinti eljárással nyert (1) általános képletű vegyületeket savval reagáltatva, a megfelelő savaddíciós sót kapjuk. E sók előállítására előnyösen fiziológiásán elfogadható savakat használunk, ilyenek például a következők: szervetlen savak, például kénsav, halogénhidrogén savak, például sósav, hidrogen-bromid, továbbá foszforsav, például ortofoszforsav, salétromsav, szulfaminsav, továbbá szerves savak, így például alifás, aiiciklikus, aromás, araiifás vagy heterociklusos egy-vagy többbázisú karbon-, sz.ulfon- vagy kénsavak, így például hangj'asav, ecetsav, propionsav, pivalinsav, dictil-ecetsav, ma.lonsav, borostyánkősav, pimeünsav, fumársav, maleinsav, tejsav, borkösav, almasav, benzoesav, szalicilsav, izonikotinsav, metán- vagy etánszulfonsav, etándiszulfonsav, 2- hidroxi-etánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, naftalin-mono- és diszulfonsav, laurilkénsav. Fiziológiásán elfogadható snvaddíciós sók, például a pikrátok alkalmasak az (I) általános képletű vegyületek elválasztására és tisztítására. Az (!) általános kcpíctű vegyületek kívánt esetben sóikból erős bázissal, például nátrium- vagy kálium-hidroxiddal vagy -karbonáttal való kezeléssel felszabadíthatok. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket, vagy fiziológiásán elfogadható sóikat hatóanyagként alkalmazhatjuk gyógyszerkészítményekben oly módon, hogy adott esetben egy vagy több más hatóanyaggal együtt legalább egy hordozóanyaggal cs/vagy segédanyaggal elkeverjük és a kivánt, adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk. Ily módon a találmány oltalmi körébe tartozik a gyógyszerkészítmények előállítási eljárása is. Az eljárással előállított készítmények legalább egy (1) általános kcpletű vegyületet és/vagy sóját tartalmazzák, és a humán- és állatgyógyászatban egyaránt gyógyszerként használhatók. Hordozóanyagként szerves vagy szervetlen, enterális (például őrá! is), purenterális vagy helyi adagoláshoz alkalmas anyagokat használunk. Ilyenek például a következők: víz, növényi olajok, bcnzilalkoholok, polietilénglikol, zselatin, szénhidrátok, például laktóz vágj' keményítő, magnezium-sztearát, tál kuni, vazelin.. F.nterális adagolásra például a tabletta-, drazsé-, kapszula-, sz.irup-, oldat-, csepp vágj' kúpkészítmények, parenterális adagolásra az oldat-, előnyösen olajos- vagy vizes oldat-, szuszpenzió-, emulzió- vagy implantátum-készítmények, helyi kezelésre, például kenőcsök, krémek vagy púderek alkalmasak. A találmány szerinti új vegyületeket liofolizálhatjuk és a liolílizáí uniókból injekciókcszitményeket állíthatunk elő. A találmány szerinti készítmények lehetnek steril i-5 <0 15 20 25 30 35 4D 45 G-3 55 60 65 4
