195652. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridinszk és hatóanyagként ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítáásra
1 195 652 2 esetében a racemátok keveréke, valamint optikailag aktív izomerjeik formájában is előfordulhatnak. Az (I) általános képletíí vegyületeket vagy sóikat előáll íthatjuk, ha a) egy (II) általános képletű vegyületet — a képletben Pyjelentése S-R'-S-piridilcsoport, A jelentése -CnH2n-, X* jelentése X vagy NH2 -csoport- X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, hidroxilvagy reakcióképes csoporttá átalakított hidroxilcsoport, egy (III) általános képletű vegyülettel — a képletben X2 és X3 jelentése azonos vagy különböző és ha X1 NH2 csoport, akkor mindkettő jelentése X, egyébként együttesen NH- csoportot jelentenek és R2 jelentése a fenti - reagáltatunk vagy b) olyan (1) általános képletű vegyületeknek megfelelő vegyületet, amelyek a -CnH2„-csoport valamely metiléncsoportja helyén karbonilcsoportot tartalmaz, redukálószerre! kezelünk, vagy c) egy (IV) általános képletű vegyületet - képletben az egyik E jelentése hidroxilcsoport a másik E jelentése hidrogénatom és Py, A, jelentése a fenti - vízelvonásra alkalmas szerrel kezelünk - és kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületben az O-alkilcsoportot OH-képzés mellett hasítjuk és,Vagy az (I) általános képletű vegyületet savval kezelve sóvá alakítjuk. Az (I) általános képletű vcgyüleíek e!őállítás;íra szolgáló eljárások ismertek (pl. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme-kiadó; Organic Reactions, John Wiley and Sons, Inc., New York). Az említett eljárásokon kívül ennek megfelelően más, itt nem felsorolt eljárások is alkalmasak az (I) általános képletű új vegyiiletek előállítására. A találmány szerinti eljárásoknál a kiindulási anyagokat in situ is előállíthatjuk, így nem szükséges a reakciókeverékből izolálni, hanem rögtön az (I) általános képletű vegyületek előállításához használhatók. A (II) általános képletű vegyületekben X1 jelentése előnyösen X, ennek megfelelően a (111) általános képletű vegyületekben X2 és X3 előnyösen együttesen NH csoportot jelentenek. X jelentése előnyösen Cl vagy Br atom, de lehet J vagy OH- vagy reakcióképes csoporttá átalakított OH-csoport is, különösen 1—6 szén.atomos alkil-szulfonil-oxi- (pl. mctil-szu!fonil-oxi) vagy aril-szulfoníl-oxi-(pl. benzol-szulfonil-oxi- vagy p-toluol-sz.ulfonií-oxi- vagy 2-naftalin-szulfoni1-oxi)-csoport. Ennek megfelelően az a) eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket különösen Py-A-Cl vagy l’y-A-Br és (III) általános képletű tetrahidropiridin-származékok - a képletben X2 és X3 együttesen NH -csoportot jelentenek — (a továbbiakban ezt a vegyületet (illa) képlettel jelöljük) reagáltatásával állítjuk elő. A (II) és (III) általános képletű vegyületek részben ismertek, a nem ismerteket az ismert vegyületekkel analóg módon állítjuk elő. Primer alkoholokat (Py-A-OH), például a megfelelő karbonsavak vagy észtereik redukciójával állítjuk elő. Tionilkloriddat, bróm-hidrogénnel, foszfor-tribromiddal vagy más hasonló halogén vegyülettel való reagáltatással nyerjük a Py-A-Hal általános képletnek megfelelő halogénvegyületeket. A szulfonil- oxi -vegyületeket a megfelelő alkoholok (Py-A-OH) és s/.ullbnsavklorídok reagáltatásával nyerjük, A Py-A-J általános képletű vegyületeket kálium-jodid és a megfelelő p-toluolszulfonsav-észtcr reagáltatásával állítjuk elő. A Py-A-NH2 képletnek megfelelő vegyületeket a megfelelő hab'genidek és ftálimid-kálium reagáltatásával vagy' a megfelelő nitril redukálásával állítjuk elő. A (lila) általános képletű tctrahidropiridin-szárinazékok nagyrészt ismertek (2 060 816 számú NSZK-béli nyilváuosságrahozataü irat) és például 4-piperidon és M-R” általános képletű — a képletben M jelentése Li vagy MgHal — szerves fémvegyületek reagáltatásával, a ka no ti vegyület hidrolízisével, majd az így nyert 4-R2- 4-häd oxi-piperidin deliidratálasával állítjuk elő. A (FII) általános képletű vegyületeket — amelyekben X2 ás X3 jelentése egyaránt X - előállíthatjuk, ha nlkii-OOC-CH2-CR2-CH-COO-a1kil dicszterekot HO-CH2-CR2 = -- CH-CH2OH (III, X2 = X3 - OH) általános képletű dióinkká hidrolizálunk, majd adott esetben SOCl2-vaf vagy PBrj-mal reagáltatunk. A (II) és (111) állalános képletű vegyületek reagáltaíásándl a reakciókörülményeket az am inuk nlkflezéscrc ismert eljárások szerint választjuk meg. így például lejátszathatjuk a reakciót oldószer nélkül, a komponensek összeolvasztásával, adott esetben zárt csőben vagy autoklávhmi, de reagál tathatjuk őket inert oldószer jelenlétében is Oldószerként használhatjuk például a következő ve gyű. efoket: szénhidrogének, így például benzol, toluol, xilot; ketonok, így például aceton vagy butanon; alkoholok, így például metanol, etanol, izonretpanol, n-butanol; étetek, így például tctraiiidrofurán vagy dioxán; amidok, így például dimctil-fonnamid vagy N-metil-pirrolidon; nitrilck, így például acetonitril, vagy ezek egymással vi.gy vízzel alkotott keveréke. A reakciónál savmegkötőszer alkalmazása előnyös lehet, erre a célra használhatjuk például a következőket: al aüi- vagy föidaikáli-hidroxuiok- karbonátok vagy - egyéb sók, például alkáli-vagy alkáli-földfémek, pelei; ti! nátrium-, kálium-vagy kalcium gyenge savakkal alkotott sói vagy szerves bázisok, így például trietil-amin, piridin vagy kinolin vagy a (Illa) általános képletű vegyüld piperidinszármazékának vagy aPy-A-NH, aminkomponcnsnck a feleslege. A reakcióidő az alkalmazott körülményektől függ, és általában néhány perc és 14 nap közölt van, a reakcióhőmé rsé-Jci 0 és 150 °C, előnyösen 20 cs 130 °C közötti érték. Az (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk úgy is, hogy egy kiindulási vegyületet, amely az (I) általános képletnek megfelel, de egy vagy több redukálható csoportot tartalmaz, redukálós/.errei kezelünk, előnyösen 80 és -" 250 °C közötti hőmérsékleten legalább egv inert < J dószer jelenlétében. Redukálható - hidrogénatommal helyettesíthető — csopo-l lehet például a karbonücsoport oxigénatomja. Lehetséges, hogy olyan vegyületeket, amelyek csak egy, vagy olyanokat, amelyek egymás melleit kettő vagy több i:ycn csoportot, illetve további kötéseket tartalmaznak, reduktív úton az (!) általános képletnek megfelelő vegyöletekké alakítsunk. A redukáláshoz előnyösen nnszcensz hidrogént vagy komplex fém-hjdrideket alkalmazunk - agy a Wolff-Kishner eljárás szerint járunk el. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
