195651. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenilecetsav-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 195 651 2 2. Akut toxiduh A toxikus hatást saját tenyésztésű, 20—26 g testtömegű nőstény és hím egereken vizsgáltuk egy egyszeri dözisnakorális beadásával (szuszpenzió 1%-os metil-cellulózban) 14 napos megfigyelési idő mellett: Vegy ülőt tájékoztató akut toxieitás A > 1000 mg/kg p.o. 6 állatból nincs elhullás C > 2000 mg/kg p.o. 6 állatból nincs elhullás D > 500 mg/kg p.o. 6 állatból nincs elhullás J > 2000 mg/kg p.o. 10 állatból nincs elhullás AA 1000 mg/kg p.o. 10 állatból nincs elhullás AB :■ 1000 mg/kg p.o. 10 állatból nincs elhullás AC > 1000 mg/kg p.o. 10 állatból nincs elhullás AD > 1000 mg/kg p.o. 10 állatból nincs elhullás AE > 1000 mg/kg p.o. 10 állatból nincs elhullás AG > 1000 mg/kg p Xf, 10 állatból nincs elhullás Farmakológiai tulajdonságaik alapján a találmány szerint előállított (I) általános képle tű vegy öletek és fiziológiásán elviselhető sóik alkalmasak a cukorba: (diabetes mellitus) kezdésére. ízeket a vegy ül eteket adott esetben más hatóanyagokkal való kombinációban a szokásos galenikus készítményekben így tablettákban, drazsékban, kapszulákban, porokban vagy szuszpenziókban szerelhetjük ki. Felnőtteknél az egyszeri dózis 1 50 mg, előnyösen azonban 2,5-20 mg 1 - 2-szer naponta. . :é.-- - >, emui '-■íjárast az alábbi példák ismer* rétik.: /. [ clda 4-{N-/<x-/'4A Icti!-fcnil/-2-pipcrkUr,Q bcíiiil/'- amino- karbniiil-iik’ti!\~b(.’iizoem’-etiIé$zU’r 4,2 g /15 tnmól/ «-/4-Metil-i'enil/-2-pipcridimvben/il-amint és 3,4 g /16.5 mmói/4-etoxi-karbonil-fenil-ecctsavat 40 ml acetoniírilbcn oldunk és az oldathoz egymásután adunk: 4,7 g /IS mmól/ trifenil-foszfint, 3 g /30 mmól/ frietil-amint cs 1,5 m! /15 mmól/ szcntetrakloridot. A reakcióelcgyct két óra hosszat 50 °C-on keverjük majd bepároljuk és 6 N sósavval való megsavanyítás után etiiacctáíra! extraháíjuk. A savanyú vizes fázist végül diklór-metánnal többször extraháljuk. A diklór-mctános extra ktumokat nátriuin-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A bepárhísi maradékot etanollal eldörzsöljük és leszívatjuk. 4,55 g cím szerinti vegy öle tét kapunk /kitermelés: 65%/. Olvadáspontja: 177-178 °C Hasonló módon állítjuk elő: a./ 4-[N-/«-/3-mt4il-fenil/-2-piperidino-benzil/-amino- karnis me til j-bc nzoesav -e tilész tér Kitermelés:48%, olvadáspontja: 159- 160 °C. M-i 4-jN /a-/2 -m«íil--fcnil/-2-piperidino-bcnzn/-amino-karbonü-metil/-benz.oesav-etilészter Kitermelés:35,4%, olvadáspontja: 196 198 °C. e./ 4-fN-/a-/4-metoxi-fenfl/- 2- piperidino-ben/.il/'-amino-karbo»il-mctil]-benzoesav-etilészter Kitermelés: 45%, olvadáspontja: 167-168 °C. d. j 4-j N-j«-/4-benziloxi-fenil/-2-piperidino-benzil/-amino-karbcml-meti!]-benzoí\sav-e ülés/ tér Kitettneíés:96%., olvadáspontja: 1 54 -l55 °C. e. / 4-jN-/a-/ 4-fluor-feriil/-2-pipcridino-benz.i'i/-amino-kar-bonil-metilj-benzoesav-t tilész ter kitermelés: 58%., olvadáspontja: 1 74-176 °C. f. / 4-[N-/a -/2'fiuor-fenil/-2-piperidino-bcnzil/- amino- kar-bonil-metilj-benzocsav-etilészter Kitermelés: 83%, olvadáspontja: 173-175 °C. g. / 4 [N-/a-/ 4-kiór-fenil/-?-piperidino-beriziI/- amino- karbonil-mctilj-benzoesav-etilészter Kitermelés: 57%, olvadáspontja: 178-181 °C h. / 4-[N-/a-/3-k!ór-feni]/-2-piperidino-benzil/- amino- karbonil-metilj-benzoesav-etilészfer Kitermelés: 71%, olvadáspontja: 153- 156 °C. II 4-fN-ía-/ 2-klőr-fenil/-2-piperidtnp-henzil/aniino-karboml-mctil]-benzocsav-etilészter Kitermelés: 66%., olvadáspontja: 196 198 °C. k4 4-[N-ja-l 4-metil-tio-fenil/-2-piperidino-benzil/- amino-ka rbonil-metilj-ben/ocsav-c til észter Kitermelés: 84%-, olvadáspontja. P3 175 °C. l. / ú-[N-/ 5-k!ór-tt-/-2-klór-feniI/-2-piperidino-benzií/- andno-karbonil -me íilj-benzocsav-e tilész ter Kitermelés: 92'%, olvadáspontja: 213-215 °C. m. / 4-[N-/2-piperidino-ö-/ 2-piridi!/-bcnzi!/-amino-karbon il-me fii J-betizoesav-e tilész ter Kitermelés: 51%, olvadáspontja: 158- 159 ’C. n. / 4-[N-/2-piperidim>-ft-/ 3-piridil/-ben/.il/-amino- karboin-metilj-benzoesav-etilészter Kitermelés: 85%', olvadáspontja: 172 °C o. j 4-fN-/2-piperidíno-a-/4-píridíl/-benziI/-amino-karbonií-mctilj-benzoesav-etilészter Kitermelés: 20%.. olvadáspontja: 150 1 52 °C. p. ,; I'-';6-k!ú-?-pjperidi;»*-u ■ mó - : nil -me til j-hc tizoesav-e t ilész ter Kitermelés: 1 2 i, olaj. Tömegspektruma: számított mól csúcs: m/e 490/492 talált mólcsúcs: m/e 490/492 q. / 4-j N ,'4-klór- a-feniJ-2-pipcridino-ber«/.il/-amino-karbop.il-nie tilj-beuzoesav-e tilész. ter Kilcrmelés: 37%, olvadáspontja: 148-150 °C. r. j 4-| NyS-klor-o- feni!-2-piperidino-benzil/-amino-karbo-nil-metilj-benzoesav-ctiiészter Kitermelés: 74%, olvadáspontja: 176-178 °C. s. : 4-[N-/6-metil-a-fenil-2-pipcridiuo-benzil/-a!Tiino-karl)0-níl -met ilj-benzoesav-c tilész ter Kitermelés: 65%,, olaj. Tömegspektnnna: számított móicsúcs: m/e -470 talált mólcsúcs: m/c - 470 u./ 4-[N-/4-metii-a-fenil-2-piperidíno-benzil/- amino- k3rbonil-inetilj-bcnzocsav-ctilészter Kitermelés: 76%., olvadáspontja: 133-135 °C. ab./ 4-[N-/5-klór-2-/2-inetil-pipen»!ino/•ft-fertil-beii7.il/-ami no-karbonil -me til ]-lrenzocsav-etilész ter Kitemrelés:36,5%, olvadáspontja: 171- 173 °C; 2. példa l\N-Klór-fénül 2-piperidino dumzil!-amino-kurbonilmctil]-bcnzoesav-ctilés7tcr 6,02 g (20 mmól; a-/4-kIór-fenil/-2-piperidino-benzií aminnak és 3,5 ml 725 mmól/ trietil-aminnak 50ml kloroformmal készült oldatába jéglu'íte's közben becsepegtétjük 5 g/22,1 mmól/ 4-etoxi -karbonil-fenil-acetilkloiidnak 20 ml kloroformmal készült oldatát. Két óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, ezután vízre öntjük és kloroformmal extraháíjuk. Az extraktumokat szárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot kovasavgéi tölteten toluol/etilacetát = 5: 1 eleggyel, mint lüitatós/er kiomatografáljuk. 5,6 g cím szerinti vegyiilctet kapunk /kitermelés: 57%/. Olvadáspontja: 178 181 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
