195651. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenilecetsav-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
195951 2 4 7. példa 4-[ /oif-Amino-karhond 2 -pip' rkfino-benzilf-ainino-karbonil-metil^-bcnzocsav-ctiiészta 2.0 g/4.7 mmól/ 4-| /o-karboxi-2- piperidino- honzi!/-amino-karbonil-metilj-benzoesav-etilésztcr x 0,167 1TO /olvadáspontja. 159-159 °C; 20 ml vízmentes telrnhidrofuninnal készült oldatához állandó keverés közben 20 °C-on hozzáadunk 0,90 g /5,5 mmól/ N,N’ karbonii-diimidazolt cs 80 °C-os fürdőn félóra hosszat melegítjük. Ezután lehűtjük 60°C-ra és ezen a hőmérsékleten félóra hosszat a reakcióelegybe bevezetjük száraz ammónia erős gázárainál. Ezután a reakcióelegycl vákuumban bepároljuk, kloroform/víz kétfázisú elegy ével kirázzuk, majd az. egyesített kloroformot: fázisokat rázzuk kí kevés vízzel, szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot kovasuvgél tölteten os/.Iopkromatográfiásan tisztítjuk /kloroform/mctanol = 5:1/. 1,0 g cím szerinti vegyülctet kapunk /kitermelés: 50,2%/. Olvadáspontja: 160-162 °C /aecton/. 48. példa 4-[/a-Ciano-2-piperidino-benzil/- amino- karhonil- mctil]benzocsav-etilészter 0,520 g /1,22 mmól/ 4-[/a-amino-karbonil-2-pipcridíno-beirzil/-amíno-karbonil-me tilj-bcnzoesav-etilész. terhez 0,22 ml piridinben két adagban hozzáadunk 0,234 g /í ,22 mmól/ 4-rolüelszulfonsav 1 'orióo; é-: 50 ' T r í melegítjük. Két óra múlva, majd egy további óra múlva hozzáadjuk a piridinnek cs a 4-toluolszulfonsav-klorjdnak előbbi mennyiségét, majd egy további órán keresztül melegítjük 50 °C-on. A reakeióelegyet két napig hagyjuk állni 20 °C-on, majd 2 N ammónia oldatot adunk hozzá és kloroformmal extraliáljuk. A kloroformos oldatot vízzel korszer kirázznk. Szárítás és szűrés után vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot kovasavgél tölteten oszlopkromatográfiásan tisztítjuk/ kloroform/metanol = 10:1/-0,325 g cím szerinti vegyülctet kapunk /kitermelés: 65,7%/. Olvadáspontja: 114-117 °C /éter/petroléter/. 49. példa 4-[/a-Ciano-2- piperidino-benzilj-ainino-karbonil- inetilj - -benzoesav 1,5 g /3,7 mmól/ 4-[/a- ciano-2- piperidino- benz.il - -amino-karbonil-metilj-benzoesav-etilészteit 15 ml dioxánban keverünk 3,7 ml 1 N nátrium-hidroxidoldattal háromnegyed óra hosszat 60 °C-os fürdőben, majd újabb háromnegyed óra hosszat 80 °C-os fürdőben. Jéggel lehűtjük, hozzáadunk 3,7 ml 1 N sósavat, a dioxánt vákuumban lehajtjuk és a maradékot kloroform/víz kétfázisú elegyével kirázzuk. A szerves fázist kevés vízzel kirázzuk, szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot kovasavgél tölteten oszlopkromatográfiásan tisztítjuk /kloroform/etanol = 5:1/. 0,5 g cím szerinti vegyülctet kapunk/kitermelés: 35,7%/. Olvadáspontja: 176 180 °C. 50. példa 4-[/l-/2-Piperklino-fenil/-l-buiiI/- amim- karbonil- meti7|benzoesav x H2SÓ4 1.0 g /2,53 mmól/ 4-[/]-/2-piperidino-fcml/-l-butil/-anűno-kuibonil metilj-lvu/oesav 50 ml ctanollal készített oldatához 5 ml /2,50 mmól; 1 N kénsavat adunk. Vakum ihan szárazra pároljuk és aectonnal eidörzsoljük. 0,80 g, i ím szói inti vegyülctet kapunk /'kitermelés: 65%/. Olvadáspontja: 192 197 °C /'bomlik/. Hasonló módon kapjuk a következő addíciós sót: a./ 4-|/!-/2-piperidino-fenil/-l-butil/- amino- karbonil- metilj-hcnzocsav x 0,5 I1jS04 x 1,5 1KO Hasonló módon állítjuk elő a fele mennyiségű kénsavval. Kitermelés: 59,3%, olvadáspontja: 180 -185 °C, boinláspontja: 207- 210 °C. 5!. példa 4-(\ l-/5-Klúr-2-píperidino-fenil/-]-butil\- amino- karbonil-metil, benzocsae 5 ml vízben oldott 0,92 g/23 mmól/ nátrium-hidroxidbó' cs 0,36 ml /7 mmól/ brómból jeges hűtés közben készült nátrium-hipohromidoldathoz 15 perc alatt keverés közben 30 40 °C-on 0,66 g /1,55 imnól/ N-/4-acetílfenil-aeetil/'-N-j |-/5-kiór-2-piperidino-fenil/-l-butU]-affiinnak 6 ml dioxánna) készült oldatát csepegtetjük. 40 percig 35 40 °C-on reagáltatjuk, majd viz.es nátrium-hidrogén-szuindoldatot adunk hozzá és az elegyet vákuumban bepái óljuk. A maradékot vízben oldjuk, hűtés közben 2 n sósavval megsavanyítjuk és etil-acctáttal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk és szűrjük, majd vákuumban bepárohi!:. A bepárlási maradékot etanólból kristályosít-ÍÍ!í, Kite.moles: n,0(V7 g /10.: / Olvadáspontja: 226 229 °C. 4 példa Tahiénak, egyenként 5 mg 4-\/l-/2-piperidino-fenil-l-butil/-amino-karhomS-metií\-benzoesai> ha lóanyaggal Össze tetei: 1 tabletta tartalma/,: Hatóanyag m 5,0 mg Kukoi icakemcny íto 121 62,0 mg Tejcukor /3/ 48,0 mg Pohvmil-pír roll dón w 4,0 mg Magnczium-sztearát ■ ISI 1,0 mg 120,0 mg Előállítási eljárás: Az. /!/, 121, /3/ és /4/ anyagokat összekeverjük és vízzel megnedvesítjük. A nedves keveréket 1,5 mmlyukbőségű szitán átnyomjuk és kb. 45 °C-on szárítjuk. A száraz granulátumot 1,0 mm lyukböségö szitán átdörzsöljük és az /5/ anyaggal elkeverjük. A kész keveréket 7 mm átmérőjű bélyeggel ellátott tablettaprésen tablettákká présel/ik A tabletták osztórovatkával vannak ellátva. Tabfetíatömcg: 120 mg. /? példa Drazsék, egyenként 2,5 mg 4-\/l-j2 piperedim-fenilf- l-bulil/-aniino-karhoiiil-metil\-benzoesav hatóanyaggal 1 drazséimig tartalmaz; Hatóanyag m 2 ,5 mg Bú rgony nkeménv ítő • ■121 44,0 mg Tejcukor . 131 30,0 mg IVdiviriil-pirrolidon W 3,0 mg Magnézium-szteavát 151 _ 0,5jB£-80,0 mg 19 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
