195651. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenilecetsav-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

195 651

2

adunk és 50 ml etilcn-glikolban i 70 °C-on két órahoszszat hevítjük. Ezután vízre öntjük és kloroformmal extraháljuk. A bepárolt extraktumokat kovasavgél tölteten toluol/etilacetát = 5: 1 eleggyel, mint futtatóval oszlopkromatográfiásan tisztítjuk.

1,73 g cím szerinti vegyülctet kapunk /kitermelés: 21%/. Olvadáspontja: 144-146 °C.

Hasonló mó.don állítjuk elő:

a./ 4-[N-/a-fenil-2-pipcrii1ino-ben/U/-amino-katboni1- melilj-benzaldehid

Kitennclés: 29%, olvadáspontja: 168 -170 °C.

7. példa

4-\N-/oí-/4-Metilfc:ül/-2-piperkIino-ben;i!/- amino- karbanU-pietil]~benzaldckid

0,5 g /1,2 mmól/4-[N-/a-/4-metil-feni!/-2-piperidino-ben/.i!/-amino-karbonil-metii j-benzi!a!koboh adunk 0,4 g /1,5 mmól/ piridínium-klór-kromátnak 2 m3 kloroformmal készült szuszpenziőjához. Szobahőmérsékleten 12 óra hosszat reagál ta.tjuk, majd étert adunk hozzá, szűrjük és a bepárolt szűrletel kovasavgél tölteten os/lopkrornatográfiáva! tisztítjuk /futtatószer: toluol/etilacetát = 5:1/.

0,3 g cím szerinti vegyülctet kapunk /kitermelés: 60%/. Olvadáspontja: 145-146 °C.

Hasonló módon állítjuk elő:

i [M-/o-ícti2-2-pipcriőii to -benzn/ amino-lcarbonil- inéul j-benzaldehid

Kitermelés 40%, olvadáspontja: 170 °C

8. példa

4\N/a-/4-Metil~fcnil/ -2-piperidino benzilf-amino karbont} ■metiíYfahéjsav-etilésztcr

0,427 g /! minó!/'4-[N-/o-/4-metil-feiiU/-2-piperit!ino-ben7.il/-amino-karbonil-meiil]-bcuzaídehidet hozzáadunk 0,450 g / 2 mm ól/ diétil-foszfono-ecetsav-etilésztcrnek és 0,100 g /2 mmól/ 50%-os nátrium-hidridnek éteres oldatához. Egy éjjen át keverjük, vízzel elbontjuk, kloroformmal extraháljuk és kovásavgcl tölteten toluol/etilacetát = 5:1 eleggyel, mint futtatószerrel osziopkromatográfiásan tisztítjuk,

0,18 g cím szerinti vegyülctet kapunk /kitermelés: 36%/. Olvadáspontja: 176-180 °C.

Hasonló módon állítjuk elő:

a./ 4-[N-/ö-fcnil-2-piperniino-benzilf- amino- karbom! metil]-fahéjsav-etilés/ter Kitermelés: -28,6%.

Olvadáspontja: 159-161 °C

9. pckla

4-[N-/a-/4-Metil-1kmil/-2- piperidino- benzilf-ammo-kar bonil-metil}-fáhéjsav

A 3. példához hasonlóan állítjuk elő a 4-jN-/a-/4-metil-fenjl/-2-piperidino-benzi]/ arnino karlxmil rnetü] fahejsav-ctilés/tert alkalikus elszappanosításával.

Kitennclés: 84%, olvadáspontja: 173 176 °C.

Hasonló módon állítjuk elő:

a./ 4-fN-/«-fenil-2-piperidíno-benz il/-urmno- karbonil- nictiij-fali éjsav

Kitermelés: 75%, olvadáspontja: 177 180 °C.

/ ü. példa

4-\S-/(x-/3-Mctil-fcnil/-2-pipcrídmo-bev.:i!/-arnino-karbonilinelil]-benzoesav-ctilészUr

i ,5 ml o-dikiór-bcn/ol és 1,5 ml koncentrált kénsav elegyébe szobahőmérsékleten becsepegtetjük 0,22 g '0,8 mmól/ a-/3-metil-fcni1/-2-piperidino-benz.il alkoholnak és 0,15 g /0,S mmól/ 4-ciano-meiil-benzocsav-etilésztcrnek 2 sül o-diklór-benz.ollal készüli elegyét. Két óra hosszat keverjük, majd jeges vízre öntjük, éterrel egyszer extraháljuk, híg nátrium-hidroxid oldattal a kémhatást alkalikusra állítjuk cs kloroformmal cxtraháliuk. A kloroformos exlraktumot bcpároljuk cs a maradékot etanoíból átkristályosítjuk.

0,22 g cím szerinti vegyülctet kapunk /kitermelés:60,-'/. Olvadáspontja: 158 159"C.

11, példa

4-\,\'-/a-/4-Melil-fcinl/-2-pipcridin<)-hemil/- amino- kar ho - nil-met i!]-bcn:oe:;av

0,24 g IS mmól/ 4-fN-/5-klór-a-/4-inetil-fenil/-2-piperidino-bcnz.il/ amino-karbonil-ineíil bcnzocsavat 80 ml cta lol'dioxdn = 1:1 elegyhen 0,1 g lO'/'-'-os 1M/C katalizátor jelenlétében, 50 °C-on és 5 bar hidiogéunyomásou katalitikusait dehalogcnezünk. lehűlés után a katalizátor kiszóljuk. A sz.őrletet bepároljuk és a bcpárlási maradékot chmolbó! átkristályosítjuk Ü l i j, szerint' úleleí kapunk /ki <• , . 7 2'.--;.

Olvadáspontja-226 • 228 °C;

Hasonló módon állítjuk elő:

a. / 4 •jN-/2-/2-mcüt-fii}»eridiiio/-«-fcnil-benzil/- amino-karbonil-nicti1]-benzoesav

l-| N-/5-klór-2-/2-inetil-pipcridino/-a-fenil-bcn/jl/- ami to-karbonil-metil j-benzocsavból Kitennelés: 68%', olvadáspontja: 246 248 °C.

b. j 4-|N-/2-/3-me01 piperidino;«-feni! beiiz.il/-amino- karbor.il -me ti! J-Km/oesav

4-fN-/5-kiór-2-/3-melil-piperidirio/-rv-fení!-ben/il/- amino-karbonil metil |boii/.oo^avbói Kitennelés:43%, olvadáspontja: 278 -230 JC.

12. példa

4 \N-/ a-/ 4 Ali ti!-Jcnt!/-2-piperi(/iiio-bci;zil/-dfi!Í!iij-karb(}nil-ntetil]-benuwsae-etifcszler

2,78 g /]0 mmól/ frissen előállított/ 4 -metil-feni!/-/2-pipcri*linc-fenil/-ketiminnek 50 ml diklór-metanban készült oldatához 1,5 ml /I I mmól/ trietil amint adunk és végül jeges hűtés közben becsepegtetünk 2,5 g /! 1 mmól/ 4 cioxi kirrhonií-fenil-ecetsavkloiídnak 2Ü mi dik! ír-metánnal készült oldatát. Szobahőmérsékleten egy óra hosszat állni hagyjuk, majd jeges vízbe öntjük és diklor-mctámial extraháljuk Az extraktumokat szárítjuk, bepároljuk és a bcpárlási maradékot kovasavgél tölteten, osziopkromatogtáfiusan tisztítjuk, /futtatőszer: toluol/etilacetát 10: 1/ A nyers acilimint dimotil-íbrmamidban oldjuk, 0,5 g 10%-os Pd/'O katalizátort adunk hozzá és szobahőmérsékleten, 5 bar hidrogén nyomáson hidráijuk, A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katali/áloit kiszűrjük, a szürletet bcpároljuk ésa bcpárlási maradékot keVcs alkoholból átkrislályosiljuk.

2,8 g cím szerint vcgy ületel kapunk /kitermelés: 6Célj. Olvadáspontja: I 75 - 1 77 °G.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65