195651. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenilecetsav-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 195 651 2 13. példa 4-\N'-/a-/ 4-Me til-fciii//-2-pi/Kjndino-benzil/-anu'no-kürtőiülme.til]-benzomtril Az 1. példához, hasonlóan állítjuk elő ot-/4-metil-fcnd/-2-piperidmo-ben/ilamidból cs 4 ciano-fenil-ecetsavból. Kitermelés: 64%, olvadáspontja: 144 - 146 °C. Hasonló módon állítjuk elő: ii.j 4-]M-/a-fenil-2-pijicridino-bcnzil/- amino/ karbonil/mctil]-bcnzonitril Kitermelés: 53%, olvadáspontja: 178-181 °C. 14. példa 4-\N-/ot-/ 4-Meül■ fenilj-2-piperidino-bemilj-amino-kurbonilmetü\benzoesav-etilészter 4,2 g /10 rnmó!/ 4-[N-/o-/ 4-mctil-fenil/-2-piperidino-benzii/-amino-karbonil-meti! j-benzonitrilt 50 ml sósavas etanolban visszafolyó hűtő alatt, 24 óra hosszat forralunk. Ezután bepároljuk és a bepárlási maradékhoz nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatát adjuk és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumot bepároljuk, a maradékot alkohollal eldörzsöljük és leszívatjuk. 2.5 g cím szerinti vegyületet kapunk /kitermelés: 61,6%/. Olvadáspontja: 177- 179 °C. 15 példa 4-\N-/5-Klór-a-/2-klór-feml/-2-piperidino- benzilj- aminokarbonil-metilfbcnzoesav-etiléazter 10 mmól 4-(N-/'a-/2-klór-fenil/-5-nitro-2- piperidino-benzi]/-amino-karbonil-metii]-benzoesav-ctilésztert 50 ml dimetil-formamidban oldunk, hozzáadunk 1 g Raney-níkkel katalizátort és 60 °C-on 6 bar hidrogénnyomáson hidrűljuk. Végül a katalizátort kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot, ami 4-j N-/5-amino-a-/2-klór-feml/-2-pipendino-benzil/-arnino-karbonil- metil]- benzoesav-etilészterből áll, 100 ml koncentrált sósavban oldjuk, leges hűtés közben ebbe az oldatba becsepegtetjük l,0g /14 mmól/ nátrium-niíritnek 10 mi vízzel készült oldatát és egy óra hosszat keverjük 0 °C és 5 °C közötti hőmérsékleten. A reakcióelegyet végül becsöpögte tjük 3 g réz-/I/kloridnak 25 ml koncentrált sósavval készített oldatába. Égj' óra hosszat keverjük, majd vizes nátriumhidroxidoldattal a kémhatást bázikussá tesszük és kloroformmal extraháljuk. A bepárolt kloroformos extraktomokat kovasavgél tölteten toluol/etilacetát = 5: 1 fiittatószerrel oszlop kromatográfiásan tisztítjuk. 1.5 g cím szerinti vegyületet kapunk /kitermelés: 28,6%/. Olvadáspontja:213- 215°C. 16. példa 3-\4-/N-/oí-J 4-Metil-fenil/-2-piperidino-benzil/-amino- karboml-mctíl/-fenil]-propionsav 0,91 g /2 mmól/ 4-[N-/a-/4-metil-fenil/-2-piperidino-benzíl/-amino-karbonil-metil]-fuhéjsavat 50 ml metanolban feloldunk, Op g 10%-os Pd/C katalizátort adunk hozzá és szobahőmérsékleten és 3 bar hidrogénnyomáson katalitikusán hidráljuk. A hidrogénfelvéte! befejeződése után a katalizátort kiszűrjük és kevés acetonitrilből átkristályosítjuk. 0,68 g cím szerinti vegyületet kapunk /kitermelés: 74%/. Olvadáspontja: 146 -148 °C. I 7. példa 4-[N-/aL-/4-Metil-feiiil/-2-piperi(lino- benzilj- amino-karbanil-metil]-bctizoesav-ndtriumsó 0,442 g /I mmól/ 4-[N-/a-/4-mctil-fcnit/-2-piperidino-benzil/-amino-karbonil-meti3J-bcnzocsavat 25 ml etanolban oldunk és 1 ml 1 N nátrium-hidroxidoldatot adunk hozzá. Végül vákuumban bepároljuk, 20 ml acetonf adunk hozzá, a kivált csapadékot leszívatjuk és etilaeetáttal mossuk. 0,410 g cím szerinti vegyületet kapunk /kitermelés: 85%/ Olvadáspontja: 295 300 °C. Hasonló módon állítjuk elő: a. / 4-[N-/ö-/4-metiJ-fcnil/-2-pjperidino-bcnzil/- amino- karbonil-metiij-henzocsav-ctanolamin só Kitermelés: 75%, olvadáspontja: 188-191 °C. b. j 4-|N-/a-/4-meíij-feni!í-2-piperidino-benzil;- amino-karbonil-metií j-benzocsav-dietanolamin só Kitermelés: 81%, olvadáspontja: 178—180 °C. c. / 4-[N-/a:-/4-inetil-fenü/-2-pipcridino-benzil/ -amino-kar-bonil-me til ] benzoesav-11 icíanolamin só Kitermelés: 76%), olvadáspontja: 160-165 °C. d. / 4-[N-ja-/ 4-metil-fenil/-2-piperidino.-benzil/-amino-karbonil-metil j-benzoesav-etiléndiamin só Kitermelés: 65%, olvadáspontja: 160- 163 °C. IS. példa 4-[/2-Met<\xi-l-/2-piperidmo-fenil/-etil/- amino- karbonil-melil ]-/> enzoe sav-et Hisz fér 0,55 g /2,34 mmólj 2-metoxi-l-/2-piperidino-fcnü/-etilaminnak 5 ni! acctonitrillel készült oldatához a következőket adjuk egymásután: 0,49 g /2,34 mmól/ 4-etoxi-karbonil-fcnil-ecetsav, 0,73 g /2,78mmól/ trifenil-foszfin, 0,50 ml /3,66 mmól/ trietil-amin és 0,23 ml /2,34 mmól/ széntetraklorid és 20 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Végül vákuumban bepároljuk és a bepárlási maradékot etilacetáí,Vízzel kirázzuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot kovasavgél tölteten oszlopkromatográfiásan tisztítjuk /toluol/acetofi -- 10:2/. 0,45 g cím szerinti vegyületet kapunk /kitermelés: 45%/. Olvadáspontja: 122—123 °C. Hasonló módon áll ltjuk elő: a. / 4-[/1 -/3-k]őr-2-piperidino-fenil/-l-buti]/- amino- karboni! -me til ]-benzocsav-e tilész tér Kitermelés: 55%, olvadáspontja: 141 -143 °C. b. / 4-[/l-/6-klór-2-piperidino-fenil/-l-butil/- amino- karbonil-metii]-benzoesav-e tilészter Kitennelés: 72,9%, olvadáspontja: 79—82 °C. c. / 4-[/l-/4-bróm-2-piperidino-fenil/-l-butil/-amino-karbo-niJ-mc til ]-benzoesav-e tilészter Kitennelés: 62,1%, olvadáspontja: 116—118 °C. d. / 4-[/l-/4-nitro-2-piperidino-fcnil/-l-but;i/-aminü-karbonil-me til ]-be nzoesav-e tilész tér Kitermelés: 74,6%, olvadáspontja: 127-130 °C. e. / 4-f/l-/3-metil-2-piperidini-feni]/-l-butJ/- amino-karbonil-mc til j-benzoesav-e tilészter Kitennelés: 68%, olvadáspontja: 145-147 °C. f. / 4-f/l-/4-metil-2-piperidino-fenil/-l-butil/-amino-karbo' nil-ine til j-benzoesav-e tilészter Kitennelés: 54,7%, olvadáspontja: 113—114 °C. g. / 4-[/l-/5-metil-2-pipcridirio-fenil/-l-butil/-aínino-l arbo-nil-me til ]-benzoesav-e tilészter Kitermelés: 67,9%, olvadáspontja: 149—150°0. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
