195650. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzoxazepinek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 195 650 2 A találmány tárgya eljárás új benzoxazepinek cs ilyen vegyiileteket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Számos olyan vegyület ismert, amely az angiotenzin-konvertáz (an angiotenzint átalakító) enzimet gátolja, azonban csak a 72 353 számú publikált európai szabadalmi bejelentés ismertet olyan angiotenzin-konvertáz-enzim-gátló vegyiileteket, amelyek alapvető szerkezeti egységként kondenzált héttagú gyűrűt tartalmaznak. Mélyreható kutatásokat folytattunk olyan vegyületek előállítására, amelyek az angiotenzin-konvertáz-enzimet gátolják, s ennek következtében keringési betegségek - például magas vérnyomás, szívbántalmak, agyvérzés — kezelésére alkalmasak lehetnek. Olyan kondenzált héttagú gyűrűt tartalmazó új vegyületeket találtunk, amelyek hatásai kitűnőek. Közelebbről a találmány tárgya eljárás az (1) általános képletű vegyületek és sóik előállítására — ahol az (1) képletben R3 jelentése hidrogénatom, vagy adott esetben (1—4 szénatomos alkoxij-karbonil-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport; R4 jelentése hidrogénatom, adott esetben amino-, (1—4 szénatomos alkoxi)-karhonil-nmiuu-, tetrahidropiranil-, tctrnhidroliopirnnil-, piperidil-, I-[feniI-( 1—4 szénatomos alkoxi)-karbonil]-pipcridil- vagy ftálimido-csoporttal helyettesített egyenes vagy elágazó láncú 1-10 szénatomos alkilcsoport, adott esetben a fenilcsoporton 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenil-( 1—4 szénatomos alkilj-csoport vagy (3-8 szénatomos cikloalkil)-(l—4 szénatomos a!kil)-csoport; Y jelentése karboxi!-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, fenil-( 1—4 szénatomos alkoxi)-karbonilvagy — karboxilcsoportján adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal védett - fenil-alaninna! amidéit karboxi lesöpört. Ha R3 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, akkor ez például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szekunder-butil-, tercier-butil-, pentil- vagy hexilcsoport lehet. E csoportok szubsztituálva lehetnek (1—4 szénatomos alkoxi)-karbonil- (például metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil-, butoxi-karbonil-) -csoporttal. Ha R4 jelentése fenil- (1—4 szénatomos alki!)-csoport, akkor ez például benzil-, fenil-etil-, 3-fenil-propil-, a-metil-benzil-, a-etil-benzil-, a-metil-fenil-etil-, /3-metil-feniI-etil- vagy ß-e'til-fenil-etil-csoport és e fenil-alkil-csoportokban lévő fenilcsoport egy, két vagy három szubsz.titucnst hordozhat: így 1—4 szénatomos alkilcsoportot (például metil-, etil-, propil-, butilcsoportot). Ha R4 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-10 szénatomos alkilcsoport, akkor ez például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, pentil-, izopcntil-, 1-etil-propil-, hexil-, heptil-, oktil-, nonil-, decil-, 3-etil-pentil-, 4-propil-hexil-, 2,2-dimetil-butil-, 3,3- -dimetil-butil-, 2,3-dimetil-butil-, 2,2-dimetil-hexilvagy 3,3-dimetil-hexil-csoport lehet. E csoportok szubsztituensei lehetnek a következő csoportok: amino-, ftálimido-, vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-amino (például tercier-butoxi-karbonil-amino)-csoport; vagy tetrahidropirani!-, tetrahidrotiopiranil- vagy piperidil-csoport. A fentebb említett piperidil-csoport egy szubsztituenst :s viselhet, egy fenil-(l-4 szénatomos alkoxi)-karbonil(például benzil-oxi-karbonil)-csoportot. Ha R4 jelentése szubsztituált alkilcsoport, akkor ennek alkilrésze előnyösen 2-9 szénatomot tartalmaz. Ha R4 jelentése (3-8 szénatomos cikloalkil)-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, akkor ez például ciklopropil-etil-, ciklobutil-etil-, ciklopentil-metil-, ciklopentil-etil-, ciklohexil-metil-, ciklohexil-etil-, ciklohexil-propil-, ciklohcxil-butil-, cikloheptil-etil- vagy ciklooktil-etil-csoport lehet. Ha Y jelentése (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonilcsoport, akkor ez például metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil-, butoxi-karbonil-, izobutoxi-karbonil-, szekunder-butoxi-karbonil- vagy tcrcicr-butoxi-karbonil-csoport; vagy feniI-( 1—4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, akkor ez például bcnzil-oxi-karbonil-, a-fenil-etil-oxi-karbonil-, /3-fenil-etil-oxi-karbonil-, fenil-propoxi-karbonil- vagy fenil-butoxi-karbonil-csoport lehet. Ha Y jelentése savamiddá alakított karboxilcsoport, akkor ennek aminkomponense a fenil-alanin és ennek a karboxilcsoportja szubsztituálva lehet egy (1-4 szénatomos) alkilcsoporttal (például metil-, etil-, propil-, butil- vagy tercicr-butil-csoporttal). A találmány szerinti vegyületekre konkrét példákként az alábbi termékeket nevezzük meg: 3(S)-[I-(Etoxi-karboniI)-3-fenil-propi!-amino]-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepin-5-ecetsav és benzil-észtere; 3(S)-[l-(Etoxi-karbonil)-3-cikIohexiI-propil-amino]-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin-5- -ecetsav és benzil-észtere; 3(S)-[l-(Etoxi-karbonil)-3-(4-metil-fenií)-propil-amino]-4-oxo-2,3,4,5-tctrahidro-l,5-benzoxazcpin-5-ccc(sav cs benzil-észtere; 3(S)-[l-(lzobutoxi-karbonil)-3-fenil-propil-amino]-4-OXO-2,3,4,5 -tetrahidro-1,5-benzoxazepin-5- -ecetsav és benzil-észtere; 3(S)-[Etoxi-karbonil)-metil-amino]-4-oxo-2,3,4,5- -tetrahidro-l,5-benzoxazepin-5-ecetsav és benzil-észtere; 3(S)-[l-(Benzil-oxi-karbonil)-3-fenil-propil-amino]-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin-5- -ecetsav és benzil-észtere; 3(S)-[l-(Etoxi-karbonil)-4-metil-pentil-amino]-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin-5-ecetsav és benzil-észtere; 3(S)-[ l-(Etoxi-karbonil)-nonil-amino]-4-oxo-2,3,4,5- -tetrahidro-l,5-benzoxazepin-5-ecetsav és benzil-észtere; 3(S)-[l-(Etoxi-karbonil)-etil-amino]-4-oxo-2,3,4,5- -tetrahidro-l,5-benzoxazepin-5-ecetsav és benzil-észtere; 3(S)-[l-(Etoxi-karbonil)-4-etil-hcxil-amino]-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin-5-ecetsav és benzil-észtere; 3(S)-[3-Cikloheptil-l-(etoxi-karboníl)-propi!-amino)-4 -oxo-2,3,4,5 -te trahidro-1,5 -benzoxazepin-5 -ecetsav és benzil-észtere; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
