195649. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aromás gyűrűvel kondenzált oxazepinon-származékok és kéntartalmú analógjaik előállítására
11 195 649 12 3-[(l-metil-3-pirrolidinil)-oxi]-2-naftaIin-karbonsav 2:1 arányú oxalát-sója 21,6 g (0,54 mól) nátrium-hidroxid 500 ml vízzel készült oldatához hozzáadunk 74 g (0,27 mól) 3- [(l-metil-3-pirrolidinil)-oxi]-2-naftalin-karboxamidot. Az oldatot 16 órán át visszafolyatási hőmérsékleten melegítjük, majd lehűtjük, és koncentrált sósavval beállítjuk a pH-ját 6,8-ra. A kapott szilárd anyagot leszűrjük, a szőriét pH-ját beállítjuk 6,02-re. A szíír- Ictet csökkentett nyomáson bcpároljuk, a maradékot 200 ml izopropil-alkohollal felforraljuk és leszűrjük. A szűrletet ismét bepároljuk csökkentett nyomáson, így 69 g (94 %) amorf szilárd anyagot kapunk. Ebből az anyagból alikvot mennyiséget izopropanolban oldunk és oxálsavval kezelünk. Az oxalátsót etanol és víz elegyéből átkristályosítjuk. O.p.: 209-212 °C. 5. példa Elemanalíziseredmények a Ci7Hi8N05 képlet alapján: számított: C 64,55 H 5,74 N 4,43 mért: C 63,83 11 5,68 N 4,37 6. példa Nátrium-2-[(l-metil-3-pirrolidinil)-oxi]-3-piridin-karboxilát 6,4 g (0,13 mól) 50 %-os (ásványolajjal kevert) nátrium-hidrid 50 ml dimetil;Szulfoxidda] készült szuszpenziójához keverés közben, cseppenként hozzáadunk 6,4 g (0,063 mól) l-metil-3-nirrolidinolt. Az adagolás folyamán a hőmérséklet 25 C-ról 31 °C- ra emelkedik. 10 perc múlva cseppenként hozzáadunk 10 g (0,063 mól) 2-klór-nikotinsavat 50 ml dimetilszulfoxidban oldva, ennek hatására ismét emelkedik a hőmérséklet. Attól kezdve, hogy a hőmérséklet eléri az 55 °C-ot, időközönként jégfürdő alkalmazásával az adagolás befejeztéig ezen az értéken tartjuk a hőmérsékletet. Ezután a keveréket 1,5 órán át 55 — 60 °C-on melegítjük, majd lehűtjük és leszűrjük. A szűredékpogácsát 100 ml etil-acetátban szuszpendáljuk és ismét leszűrjük. A szilárd anyagot etil-acetát és metanol elegyéből átkristályosítjuk. Kihozatal: 5 g, az anyag 240 °C-on bomlik. Az NMR analízis eredményei szerint az anyag szennyezésként 1/3 mól nátrium-acetátot tartalmaz. Elemanalíziseredmények a CnH13N2Ó3Na.l/3 C2H302Na képlet alapján: számított: C 51,62 H5,20 N 10,32 mért: C 51,81 H5,15 N 10,39 4-klór-2-[(l-metil-3-pirrolidinil)-oxi]benzamid 55,5 g (0,55 mól) trietil-amintiak 500 ml vízmentes benzollal készült oldatához cseppenként hozzáadunk 50,5 g (0,50 mól) l-metil-3-pirvolidinolt olyan sebességgel, hogy közben a hőmérséklet 25 °C és 35 °C között maradjon. A 20 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten tartott keverékhez cseppenként hozzáadunk 57 g(0,50 mól)metán-szulfonilkloridot. A reakcióéit gyet 1 órán ál szobahőmérsékleten keverjük, majd leszűrjük és a csapadékot 250 ml forró benzollal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot összeöntjük, vákuumban bepároljuk, a maradékot 200 ml dimetilformamidban oldjuk. Egy másik edényben 19,6 g (0,41 mól) nátriumhidridnek 100 ml dimetil-formainidda! készített szuszpenziójához hűtés közben, cseppenként hozzáadjuk 70 g (0,41 mól) 4-klór-sza!icil-amidnak 200 ml dimeil-formamiddal készült oldatát olyan sebességgel, hogy a hőmérséklet 20 °C-on maradjon. A kapott reakcióelegyet cseppenként hozzáadjuk a fenti módon elkészített szulfonát-sóhoz, majd a keveréket 19 órán át visszafolyatási hőmérsékleten melegítjük. Ezután a keveréket lehűtjük és 1 liter vízzel hígítjuk. A hígított keveréket 3X300 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumokat összeöntjük és 2X500 ml 3N sósav-oldattal extraháljuk. Az összegyűjtött vizes extraktumokat 50 %-os nátriumhidroxid-oldatta! meglúgosítjuk és 3X500 ml etil-acetáttaí extraháljuk. Az összegyűjtött etil-acetátos extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, így 46,5 g (45 %) bézs-színű, szilárd anyagot kapunk. O.p.: 122- 123 ”C. 7. példa 8. példa 5-bróm-2-[(l-metil-3-pirrolidinil)-oxi]-benzamid 101 g (1,0 mól) l-metil-3-pirrolidinolt és 111 g (1,1 mól) trietil-amint 1000 ml vízmentes benzolban oldunk, majd hűtés közben, cseppenként hozzáadunk 114 g (1,0 mól) metánszulfonil-kloridot. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd leszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd 100 ml dimetil-formamidban oldjuk. Egy másik edénybe 30 g (0,63 mól) nátrium-hidridnek 100 ml dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához hűtés közben, cseppenként hozzáadunk 137 g (0 63 mól) 5-bróm-szalicil-amidot 750 ml dimetilformamidban oldva. Ehhez cseppenként hozzáadjuk a fenti módon elkészített szulfonátot, majd a reakciókeveréket 18 órán át visszafolyatási hőmérsékleten 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
