195649. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aromás gyűrűvel kondenzált oxazepinon-származékok és kéntartalmú analógjaik előállítására
7 195 649 8 kloroformban oldjuk, és rendszerint semlegesítjük vagy meglúgosítjuk, előnyösen egy tercier aminnal, például trietil-aminnal, majd annyi ideig és olyan hőmérsékleten — például a trietil-amin visszafolyntási hőmérsékletén — melegítjük, ami elegendő ahhoz, hogy a karbonilcsoport és a bázisos nitrogénatom közötti kötés kialakuljon, a ciklusos aminkötés pedig felszakadjon, s így létrejöjjön a (Ha) általános képletű 2-(2-klór- vagy -bróm-alkil)-oxazepin vagy -tiazepin. Ha a ciklizálódási hajlam elég nagy, akkor elhagyhatjuk a semlegesítést vagy lúgosítást. A (Ha) általános képletű vegyületeket a hagyományos módszerekkel — például szerves oldószer vagy oldószer-elegy és egy sav vagy bázis vizes oldata közötti megosztással, majd szárítással, bepárlással és a megfelelő oldószerből történő átkristályosítással - izolálhatjuk. A 3. lépésben a (Ha) általános képletű vegyületet adott esetben (Ilb) általános képletű oxazepin-tionná vagy tiazepin-tionná alakítjuk át oly módon, hogy megfelelő szerves oldószerben, például toluolban oldva valamilyen szulfuráló reagenssel melegítjük. A (Ilb) általános képletű tiont a hagyományos módszerekkel izolálhatjuk, előnyösen úgy, hogy egy szerves oldószer és egy híg alkálilúg-oldat között megosztjuk, majd a megfelelő oldószerből, például etanolból átkristályosítjuk. A 4. lépésben egy (Ila) általános képletű oxazepinont vagy tiazepinont forró, protonmentes oldószerben, fázisátalakító katalizátor, például tetrabutilammónium-bromid jelenlétében kálium-ciaiiiddal reagáltatunk. A kapott ciano-vegyülcfet megfelelő oldószerrel, például etil-acetáttal extraháljuk, majd az oldatot megszárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot alkalmas oldószerből, például etil-acetát és izopropil-éter elegyéből vagy tiszta etil-acetátból átkristályosítjuk. Amint tapasztalni fogjuk, a kapott vegyület vagy cianoetil-oldalláncot tartalmaz (2), ami a továbbiakban lehetővé teszi az oldallánc meghosszabbítását amino-propilcsoporttá. Az 5. lépésben a 2. lépésben kapott (Ila) általános képletű oxazepinont vagy tiazepinont vagy a 3. lépésben kapott (Ilb) általános képletű oxazepin-tiont vagy tiazepin-tiont pirazollal, imidazollal vagy NHR1 R2 általános képletű aminnal — melyben R1 és R2 jelentése azonos a fenti, (I) általános képletnél megadottal — reagáltatjuk, így egy (la), illetve (Ib) ltalános képletű vegyületet kapunk. Az utóbbi reakciót előnyösen feleslegben levő aminnal, például illékony metil-aminokkal hajtjuk végre. Az (la) és (Ib) általános képletű vegyületek szabad bázisait a hagyományos módon izoláljuk: az illékony komponenseket eltávolítjuk, a maradékot egy híg alkálilúgoldat és egy oldószer, például klroform vagy metilénklorid között megosztjuk, majd az oldatot bepároljuk. A szabad bázist megfelelő savval gyógyászatiig elfogadható sóvá, kis szénatomszámú alkil-halogcniddel vagy -szulfáttal pedig kvaterner sóvá alakíthatjuk át, és hagyományos módszerekkel átkristályosíthatjuk. A savaddíciós sóból visszanyerhetjük a szabad bázist, rendszerint tisztább formában úgy, hogy a sót ismét megosztjuk egy bázis vizes oldata és a megfelelő oldószer között, majd bepároljuk. Mint az „A” reakcióvázlaton látható, a kapott közbenső termék oldallánca amino-etil-csoport (n =2) lehet. A 6. lépésben kívánt esetben egy olyan — az 5. lépésben előállított — vegyületet, melyben B jelentése oxigénatom, szulfurálunk oly módon, hogy vízmentes s piridiuben foszTor-pcutnszulfiddal néhány órán át visszafolyatási hőmérsékleten melegítjük. A kapott tiont úgy izoláljuk, hogy az oldatot lehűtjük, egy szerves oldószer, például kloroform és egy bázis vizes oldata között megosztjuk, majd a szokásos izolálás! módszereket alkalmazzuk. A b) eljárásban egy — a 4. lépésben előállított — (IIc) általános képletű oxazepinont vagy tiazepinont redukálunk, előnyösen hidrogén és Raney-nikkel katalizátor alkalmazásával, körülbelül 60 °C-on. A kapott primer amino-propil-vegyületet (n = 3) hagyományos módszerekkel, előnyösen savaddíciós só alakjában izoláljuk, amit azután visszaalakíthatunk szabad bázissá úgy, hogy egy alkalmas oldószer és egy bázis vizes oldata között megosztjuk, majd szárítjuk és a szerves réteget elpárologtatjuk. Ab) eljárás kívánt esetben végzett lépésében (lásd: ,,E” reakcióvázlat) egy primer amint alakítunk át. Ezzel a módszerrel olyan (1) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő, melyekben n = 3. A dimetilamino-származékok előállítása primer aminoknak formaldehiddel és hangyasavval való reagáltatása útján egy hagyományos módszer tercier dimetil-aminok előállítására. A debenzilezés során egy (I) általános képletű 4-benzil-oxazepinon vagy -tiazepinon-származekot - melyben R jelentése benz.ilcsoport, s amelyben Z nem lehet —Nll2 vagy —N11R1, illetve —NHR2 csoport — a megfelelő, 4-es helyzetben szubsztituálatlan (R=H) oxazepinonná vagy tiazepinonná alakítunk át úgy, hogy nátriummal és ammóniával reagáltatjuk, majd a kapott vegyületet a 125. példában leírt módon izolálhatjuk. A sóképzés, illetve bázissá alakítási lépés végrehajtása attól függ, hogy az (I) általános képletű vegyület'már gyógyászatilag elfogadható só alakjában van jelen, vagy át akarjuk alakítani egy másik sóvá, vagy szabad bázist kívánunk előállítani. Szabad bázis előállítása céljából az (l) általános kcplctű vegyület bármely sóját megosztjuk egy alkalmas szerves oldószer, például kloroform és egy bázis híg vizes oldata között. A szerves réteget szárítjuk és bepároljuk, így megkapjuk a szabad bázist, melyet azután adott esetben a fent leírt módon savval reagáltatva megkapjuk a kívánt sót. Mint mondottuk, a 2-es pozícióban etil-oldalláncot tartalmazó előnyös vegyületek előállítása az (1) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárás fent említett 1—3., 5., 6 és adott esetben sóvagy bázisképzési lépésén keresztül történik. 1. példa 2-(l-benzil-3-pirrolidinil-oxi)-benzaldehíd 4.3 g (0,11 mól) nátrium-amid 60 ml vízmentes toluollal készült szuszpenziójához olyan sebességgel adagolunk 19,3 g (0,11 mól) l-bcnziI-3-pirrolidinolt, hogy közben a hőmérséklet 35 °C maradjon. Az ele-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
