195649. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aromás gyűrűvel kondenzált oxazepinon-származékok és kéntartalmú analógjaik előállítására
5 195 649 6 A, E jelentése azonos a 2. lépésben megadottakkal, Z jelentése pedig a fenti. A fenti módszerek bármelyikével előállított szabad bázist adott esetben egy gyógyászatilag elfogadható savval vagy kvaterner halogenid- vagy szulfátképző reagenssel reagáltathatjuk, így megkapjuk az adott vegyület gyógyászatilag elfogadható sóját. Antihisztamin hatás szempontjából előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, melyekben n jelentése 2. Előnyös az az eljárás, mely az 1—3.,5. és 6. lépésből, valamint a sóképzési műveletből áll, ahol a kapott vegyületek egy etil-oldalláncot tartalmaznak. A találmány szerinti eljárásnak a menetét az A-F jelzéssel ellátott reakcióvázlat szemlélteti. Az (Ia), (Ib)i del), (Ic-2)> (lc-7), Oc-la), (ld)> (le) és (If) képlettel leírt vegyületek mindegyike bennfoglaltatik az (1) általános képletben, és a (Ha), (Ilh), (Uc), (Ha) és (llc) általános képlettel leírt vegyületek mindegyike bennfoglaltatik a (II) általános képletben. Ugyancsak új eljárást jelent az 1—4. lépésekkel leírt folyamat, melynek termékei a (lla), (Ilb) és (IIC) általános képletű vegyületek, valamennyi bennfoglaltatik a (II) általános képletben. A találmány tárgya tehát eljárás új, antihisztamin hatású aromás 1,4-oxazepinonok és tiazepinonok, valamint ezek kéntartalmú analógjai előállítására. Az „A” és „B” reakcióvázlaton látható az összes közbenső termékek előállítása. Az „A” reakcióvázlatban: a) R jelentése nem lehet hidrogénatom b) n jelentése 2, x jelentése halogén- (klór- vagy bróm-)atom, W jelentése aril-szulfoniloxi-, alkil-szulfoniloxicsoport vagy X, M jelentése alkálifém-ion, 0 jelentése -CONH2, -CN vagy -COOR3 csoport, melyben R3 jelentése hidrogénatom, M vagy észterképző csoport. * Hidrolízist akkor végzünk, ha 0 jelentése nem karbvagy -COOM csoport. ** A kötéseknek az átrendeződéshez szükséges felhasadását és kialakulását szemléltető vázlat (feltételezés alapján). A „B” reakcióvázlatban, mely alternatív módszer pirido-gyűrűs vegyületek előállítására (halogénezett (lla) képletű közbenső termék): X jelentése klór- vagy brómatom vagy cianocsoport, E és R jelentése azonos az (I) általános képletnél megadottal A „C” reakcióvázlat mutatja az olyan végtermékek előállítását, melyekben R jelentése nem hidrogénatom, n jelentése 2. Z jelentése azonos az (I) általános képletnél megadottal, n = 1 vagy 2. A „D” reakcióvázlat az olyan vegyületek előállítását mutatja, melyek a 2-es pozícióban ómega-helyzetben amino-csoporttal szubsztituált propilcsoportot tartalmaznak. R jelentése nem lehet hidrogénatom, és a kiindulási vegyület cianocsoportot tartalmaz. Az „E” reakcióvázlat mutatja az ómega-helyzetben amino-csoporttal szubsztituált propilszármazékok átalakítását tercier aminokká. Az „F” reakcióvázlaton szubsztituálatlan, azepinnitrogént tartalmazó vegyületek előállítása (R=H) látható. Z jelentésében nem lehet R1 és/vagy RJ hidrogénatom. Az 1-18. számú példák szemléltetik a(IVa) és (IV|,) általános képletű vegyületek, illetve az ezek előállításához kiindulási anyagként használt vegyületek előállítását. A 19-53. számú példák (lásd: az 1. táblázatban is) szemléltetik a (II) általános képletű vegyületek előállítását, melyek halogénezett alkilcsoporttal vagy ciano-alkilcsoporttal szubsztituált vegyületek. A (III) általános képletű vegyületek a reakcióelegyben képződnek; ezeket általában nem izoláljuk. Az 54—139 példák az (I) általános képletű vegyületek előállítását szemléltetik. A bemutatott példák találmányunk oltalmi körét nem korlátozzák. A találmány szerinti az (I), (II) és (111) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló és a fentiekben összefoglalt — eljárásokhoz és azok egyes lépéseihez az alábbi leírást adjuk: Az 1. lépésben (lásd: „A” reakcióvázlat) a (IVt,) általános képletű vegyületet - mely az A gyűrűs az éterkötéshez képest ortó-helyzetben egy karboxilvagy valamilyen alkálifém ionnal képzett karboxilátcsoportot tartalmaz - gyakorlatilag tiszta anyag alakjában (vagy előnyösen abban a reakciókeverékben, melyet az ugyanazon ortó-helyzetben karbamoil-, ciano- vagy észterkarboxilezett csoportot tartalmazó prekurzor hidrolízisével kapunk, a karbonsavnak, vagy sójának a rcakcióclegyből való izolálása nélkül) egy megfelelő halogénező szerrel, például a fent megadottakkal, előnyösen tionil-kloriddal vagy trifenil-foszfinnal és szén-tetrakloriddal, reagáltatjuk. A halogénezést megfelelő szerves oldószerben, előnyösen az oldószer vagy a halogénező szer — például előnyösen tionil-klorid - visszafolyatásával végezzük. A klórozáslioz alkalmazható hőmérséklet széles határok között változik, például szobahőmérséklettől 100 °C-ig (vagy a felett), azonban előnyösen az 50- 80 °C közötti hőmérsékletek, mert ezen határok közé esik a kloroform és a tionil-klorid visszafolyatási hőmérséklete. Ha oldószerként a halogénezőszert alkalmazzuk feleslegben, akkor azt célszerű elpárologtatni. Ha oldószerként kloroformot használunk, azt lehetséges, de nem szükséges elpárologtatni. Az 1. lépés végén tehát vagy egy oldatot kapunk, mely oldószerből és a (III) általános képletű vegyületekből áll, vagy pedig egy bepárlási maradékot, mely a (III) általános képletű vegyületekből áll. Az összetételről mindegyik esetben infravörös elemzéssel győződünk meg. A 2. lépésben az 1. lépésben előállított (III) általános képletű halogénezett vegyületet — ha nem oldat alakjában van jelen — szerves oldószerben, előnyösen 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
