195649. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aromás gyűrűvel kondenzált oxazepinon-származékok és kéntartalmú analógjaik előállítására
51 195 649 52 dimetil-pirrolidin feleslegét forgó vákuumbepárlóban (80 °C, vákuumszivattyú) távolítjuk el. A maradékot 200 ml kloroformban oldjuk, és 2X75 ml híg, vizes nátrium-hidroxid-oldaítal mossuk. A szerves réteget nátrium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük, és forgó vákuumbepárlóban bepároljuk (70 °C, vízlégszivatytyú). A visszamaradó olajat forró izopropil-alkoholban oldjuk és fumársavat adunk hozzá. Lehűlés után 2,38 g (27,4 %) világosbarna kristályos anyagot kapunk. O.p.: 161-162 X. Elemanalíziseredmények a C2iH29N306 képlet alapján: számított: C 60,13 H 6,96 N 10,02 mért: C 59,79 H6,93 N9,76 109. példa 2,3-dihidro-4-metil-2-[2-(2-metil-l-pirrolidinil)-etil]pirido[3,2-f][ 1,4]oxazepin-5(4H)-on 3,5 g (0,0145 mól) 2-(2-klór-etil)-2,3-dihidro-4- metil-pirido[3,2-f][l,4]oxazepin-5(4H)-ont 15 ml etanolban oldunk, és hozzáadunk 5,0 g (0,063 mól) 2-metil-pirrolidint. Az oldatot keverés közben 3 órán át visszafolyatási hőmérsékleten forraljuk. Az etanolt forgó vákuumbepárlóban (vízlégszivattyúval, 80 °C- on) eltávolítjuk. A visszamaradó olajat 50 ml híg, vizes nátrium-hidroxid-oldat és 50 ml kloroform között megosztjuk. A szerves réteget félretesszük, a vizes réteget 2X30 ml kloroformmal extraháljuk. Az összes kloroformos réteget összeöntve nátriumszulfáton szárítjuk, és forgó vákuumbepárlón (vízlégszivattyú, 70 °C) bepároljuk. A visszamaradó olajat nagyvákuumban (vákuumszivattyú alkalmazásával) 200 C-on lepároljuk, így 1,5 g (35,7 %) tiszta, átlátszó olajat kapunk. Elemanalíziseredmények a Ci6lÍ23N302 képlet alapján: számított: C 66,41 H 8,01 N 14,52 mért: C 65,83 H 8,06 N 14,39 110. példa 2,3-dihidro-4-metil-2-[2-(lH-pirazol-l-il)-etil]-pirido[3,2-fj[ 1,4]oxazepin-5 (4H)-on 1,2 g (0,05 mól) hatóanyagot tartalmazó nátriumhidridet 15 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk, és cseppenként hozzáadjuk 3,1 g (0,045 mól)pirazol 15 ml dimetil-formamiddal készített oldatához. A kapott oldatot azután hozzáadjuk 9,12 g (0,038 mól) 2 -(2 - klór - etil) - 2,3 - dihidro - 4 - metil - pirido[3,2-fj[l,4]oxazepin-5(4H)-onnak 30 ml dimetil-formamiddal készített oldatához. Az edényt lezárjuk, és a reakcióelegyet 1 éjszakán át keverjük. Minthogy ekkor a reakció még nem ment teljesen végbe, a reakcióoldathoz 3,12 g (0,045 mól) pirazolt adunk, és egy éjszakán át keverjük. A reakció még mindig nem teljes, ezért újabb nátrium-hidrid-szuszpenziót (0,5 g, 0,021 mól hatóanyag) és 10 ml dimetil-formamidban oldott 1,5 g (0,022 mól) pirazolt adunk az oldathoz, és ismét egy éjszakán át keverjük. A reakció eddigre teljesen végbemegy. A dimetil-formamidot forgó vákuumbepárlóban (80 °C, vákuumszivattyú) távolítjuk el, a maradékot 100 ml kloroformban oldjuk, 1X50 ml híg vizes nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és forgó vákuumbepárlóban (70 °C, vfzlégszivnltyú) bcpároljuk. A kapott anyagot nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel, 95:5 térfogatarányú etanohmetanol elegy alkalmazásával, szilikagél oszlopon tisztítjuk. Az előállítandó terméket tartalmazó frakciókat forgó vákuumbepárlóban (70 °C, víziégsz vattyú) töményítjük be. A lehűlés hatására megindul a kristályosodás. A kristályokat leszűrjük, és etil-alkoholból átkristályosítjuk. Kihozatal: 1,5 g (1,4,5%). O.p.: 132-134 °C. Elemanalíziseredmények a C)4H16N402 képlet alapján: számított: C 61,75 115,92 N 20,58 mért: C 61,35 H 5,89 N 20,67 111. példa 2,3-dihidro-[2-(lll-imidaz.ol-l-il)-eti!]-4-metil-pirido[3,2-f][ 1,4]oxazepin-5(4H)-on 9,12 g (0,038 mól) 2-(2-klór-etil)-2,3-dihidro-4- metil-pirido[3,2-f][l,4]oxazepin-5(4H)-ont 30 ml diíretil-formamidban oldunk, és hozzáadunk 5,66 g (0,083 mól) imidazolt. Az oldatot 18 órán át 130 °C- on hevítjük. A dimetil-formamidot forgó vákuumbepárlóban 80 °C-on, vákuumszivattyú alkalmazásával eltávolítjuk, a maradékot 100 ml kloroformban oldjuk. A kloroformos oldatot 30 ml híg, vizes nátriumh droxid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és forgó vákuumbepárlóban (70 °C, vízlégszivattyú) olajjá pároljuk be. A kristályosodást etanol hozzáadásával indítjuk meg. 1,5 g (14,5 %) fehér, kristályos anyagot kapunk. O.p.: 150-152 °C. Elemanalíziseredmények a Ci4H,6N402 képlet alapján: számított: C 61,75 11 5,92 N 20,58 mért: C 61,36 11 5,92 N 20,60 112. példa 2-[2-(dimetil-amino)-etil]-4-eti!-2,3-dihidro-pirido[3,2-f][l,4]oxazepin-5(4H)-on 1:1 arányú oxalátsója 30 ml, 0 °C-ra hűtött dimetil-aminhoz 6 g (0,021 mól) 2-(2-klór-etil)-4-etil-2,3-dihidro-pirido[3,2-f]-11,4]oxazcpin-5(4ll)-on-hidrokloridot adunk. Az. edényt szorosan lezárjuk, és tartalmát 70 órán át .szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldatot 0 °C-ra lehűtjük, és az edény dugóját eltávolítjuk. A dimetil-amint elpárologtatjuk. A maradékot 150 ml 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 27
