195648. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4H-3,1-benzoxazin-4-on-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
17 195 648 18 A vegyülctck lehetséges enzimgátló hatásának megállapításához a kereskedelemből beszerezhető, enzimeket hordozó alapanyagokat, így a 4 - metil - 7 - amino - kumarin vagy a 4 - nitro - anilin peptidil - amidjait használhatjuk fel. A vizsgálatokat úgy vilc- Iczziik ki, hogy a hordozó alapanyagot alkalmas pufferoldatban összekeverjük a kérdéses enzimmel, majd pedig spektrofotometriásán ellenőrizzük az enzimgátlás mértékét. A reakciósebességet folyamatosan ellenőrizzük, vagy a fluoreszcencia (kumarin-alapanyagnál) vagy az abszorbancia (nitroanilid-alapanyagnál) alapján mindaddig, amíg állandó reakciósebességet nem figyelünk meg. Ezután hozzáadjuk a vizsgálandó vegyület alkalmas oldószerrel, például dimetilszulfoxiddal készült, 5-20 millimólos oldatát, és megfigyeljük a fluoreszcencia vagy az abszorbancia növekedését új stabil reakciósebesség-érték eléréséig. Ezt a vizsgálatot a vizsgált vegyüld különféle koncentrációjú oldataival megismételjük, majd kiszámoljuk az enzimgállásra jellemző állandót ne-lineáris többszörös regressziós közelítő módszer alkalmazásával. Az (1) általános képletü vegyüleleket ilyen típusú vizsgálatoknak vetettük alá, és jelentős gátló hatást figyeltünk meg olyan enzimekkel szemben, mint az emberi leukocita-elasztáz, emberi trombin, emberi urokináz, sertés-akrozin, scrtés-pankrcatin-clasztáz, szarvasmarha-kimolripszin és szarvasinarha-lripszin. Némelyik (I) általános képletü vegyület az alapmembránnak makrofágok, daganatsejtek és elasztáz hatására bekövetkező károsodását is gátolja. Több ilyen vizsgálatot a példákban ismertetünk részletesebben. Az (1) általános képletü vegyületeket a szisztémásán hatékony gyógyszereknél szokásos bármilyen módon beadhatjuk. így a beadás történhet orálisan, parenterálisan, vagy más szisztémás módon, aeroszollal vagy helyileg. A beadás módjától függően az alkalmazott gyógyászati készítmény lehet szilárd, félig szilárd vagy folyékony, például tabletta, kúp, drazsé, kapszula, por, oldat, aeroszol, szuszpenzió stb., s előnyösen egységnyi dózist tartalmaz, ami lehetővé teszi pontos dózisok beadását. A találmány szerint előállított gyógyászati készítmények egy vagy több, a gyógyszerkészítésnél szokásos vivőanyagot és egy (I) általános képlctü vcgyiilctet tartalmaznak. Emellett más biológiailag aktív komponensek is jelen lehetnek a gyógyászati készítményben. A szilárd gyógyászati készítmények előállításához például a következő, nem-toxikus szilárd vivőanyagokat használhatjuk fel, gyógyászati minőségben: mannit, laktóz, keményítő, magnéziumsztearát, szaccharín-nátrium, cellulóz, glukóz, szacharóz, magnéziumkarbonát stb. Ha az (I) általános képletü vegyületet kúppá alakítjuk, a vivőanyag például polialkilénglikol, így propilénglikol lehet. Folyékony gyógyászati készítmények előállításánál a hatóanyagot vivőanyagban, így vízben, fiziológiás sóoldatban, vizes dcxtróz-oldatban, glicerinben stb. oldva vagy szuszpendálva oldatot vagy szuszpenziót készítünk. Kívánt esetben a gyógyászati készítmény kisebb mennyiségben nem-toxikus segédanyagokat is tartalmazhat, például nedvesítő vagy emulgeáló szereket, puffer anyagokat a pH beállítására stb., például nálriutm cetátot, szorbitán-monolaurátot, trietanolamin-nátriumacetátot, trietanolamin-oleátot stb. A gyógyászati készítmények előállításának módszerei ismertek, lásd például Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 15. kiadás, 1975. A beadni kivánt gyógyászati készítmény minden esetben olyan menyiségben tartalmazza a hatóanyagot/anyagokat, hogy hatékonyan befolyásolhassa a kezelt személynél jelentkező tüneteket. Az (I) általános képletü vegyületeket előnyösen orálisan vagy nazálisán adjuk be, a kezelt megbetegedéstől függően. Az orális beadáshoz gyógyászatilag elfogadható, nem-toxikus készítményt állítunk elő a szokásosan alkalmazott vivőanyagok felhasználásával. Ilyen vivőanyag például a mannit, laktóz, keményítő, magnéziumsztcarát, szaccharin-nátrium, talkum, cellulóz, glukóz, szacharóz, magnéziumkarbonát stb. Az előállított gyógyászati készítmény lehet oldat, szuszpenzió, tabletta, drazsé, kapszula, por, nyújtott hatású készítmény stb. A gyógyászati készítmény 1-95 % hatóanyagot, előnyösen 25-70 % hatóanyagot tartalmaz. A tüdő kezelésére orális és nazális beadást aeroszol segítségével biztosíthatunk. Ehhez a hatóanyag célszerűen finom eloszlású alakban van jelen, felületaktív anyag és hajtógáz kíséretében. A hatóanyag koncentrációja általában 0,01-20 tömeg%, előnyösen 0,04-1,0 tömeg %. A felületaktív anyagok természetesen nem lehetnek toxikusok, és előnyös, ha oldódnak a hajtógázban. Felületaktív anyagként például a következőket használjuk: 6-22 szénatomos zsírsavak, így kapronsav. oktánsav, laurinsav, palmítinsav, sztearinsav, linolsav, linolénsav, oleosztearinsav vagy olajsav, észterei vagy részleges észterei alifás többfázisú alkoholokkal vagy ezek gyűrűs anhidridjével, így etilénglikollal, glicerinnel, eritrittel, arabittal, mannittal, szorbittal és szorbitból nyert hcxitanhidridckkcl (a szorbitánészterck a kereskedelemből „Span” néven szerezhetők be), továbbá ezeknek az észtereknek a polioxietilén- és polioxipropilén-származékai. Vegyes észtereket, például vegyes vagy természetes glicerideket szintén használhatunk. Előnyös felületaktív anyagok az oleátok vagy a szorbitán-származékok, például az „Arlacel C” (szorbitán-szeszkvioleát), „Span 80” (szorbitán-monooleát) és a „Span 85” (szorbitán-trioleát) nevű termékek. A készítményben a felületaktív anyag mennyisége 0,1-20 tömeg%, előnyösen 0,25-5 tömeg%. Az aeroszol-formájú gyógyászati készítmény fennmaradó részét a hajtóanyag képezi. A cseppfolyósított hajlógázok általában olyan anyagok, amelyek szobahőmérsékleten gázok, nyomás alatt azonban cseppfolyósodnak. Alkalmas cseppfolyósított hajtógázok például a.következők: legfeljebb ötszénatomos alkánok, így bután vagy propán; előnyösen fluorozott vagy fluorozott és klórozott alkánok, például a „Frcon” védjegynevü termékek. A felsorolt anyagok clcgyei is használhatók erre a célra. Az aeroszol előállításához egy megfelelő szeleppel ellátott tartályba töltjük a finom eloszlású hatóanyagot és a felületaktív anyagot tartalmazó hajtógázt. A komponenseket így megnövelt nyomáson tartjuk 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
