195648. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4H-3,1-benzoxazin-4-on-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
19 195 648 20 mindaddig, amíg aeroszolt nem engedünk ki a palackból a szelep működtetésével. A helyi kezelésre alkalmas gyógyászati készítmény az (1) általános képlclíí vegyidet hatékony mennyiséget tartalmazza gyógyászatilag alkalmas, nem-toxikus egy vagy több vivőanyaggal együtt. A készítmény többnyire 0,1-10 tömegűé hatóanyagot tartalmaz, a fennmaradó részt a vivöanyagok képezik. A hatóanyag mennyisége előnyösen 1-2 tömegűé. A helyi kezelésre alkalmas gyógyászati készítményben a hatóanyag koncentrációja függ az illető vegyület aktivitásától, valamint a kezelt személytől és annak állapotától. A helyi kezelésre alkalmas gyógyászati készítmény lehet például krém, kenőcs, oldat, emulzió stb. Az (I) általános képletű vegyületet tartalmazó alkalmas kenőcsben a vivőanyag 15-45 % mennyiségű, 16-24 szénatomos telített zsíralkohol, így cetilalkohol, szlcarilalkohol, bchcnilalkohol stb. és 45 85 % glikol, így propilénglikol, polietilén-glikol, dipropilénglikol éselegyeik. A kenőcs természetesen a fentitől eltérő vivőanyagokat is tartalmazhat. Emellett a kenőcsben 0-15 tömegűé lágyilószer, igy policlilénglikol, 1,2,6-hcxánlriol, szorbit, glicerin stb.; 0-15 tömegűé kötőanyag, például egy 16-24 szénatomos telített zsírsav, így sztearinsav, palmitinsav, behénsav, zsírsavamid, így olajsavamid, palmitinsavamid, sztearinsavamid, behénsavamid vagy egy 16-24 szénatomos zsírsav észtere, így szorbit-monosztearát, polietilénglikol-monosztearát, polipropilénglikol-monosztearát vagy más zsírsav, így olajsav vagy palmitinsav megfelelő monoésztere; és 0-20 tömegűé áthatolószer, így dimetilszulfid vagy dimetilacetamid is jelen lehet. A kezelés során beadott hatóanyag-mennyiség természetesen függ a kezelt személytől, az állapot súlyosságától, a beadás módjától és a kezelő orvos véleményétől. A hatékony dózis általában 1 100 mg/kg/nap, előnyösen 25 mg/kg/nap. Egy átlagos 70 kg testsúlyú embernél ez a hatóanyag-mennyiség napi 70 mg és 7 g között van, előnyösen napi 1,5 g. A találmányt az alábbi példák segítségével részletesen ismertetjük. A preparátumoknál a kiindulási vegyületek előállítását mutatjuk be. }. preparátum A. 6 - Metil - 2 - karbometoxi - fenil - izocianát és hasonló (II) általános képletű vegyületek előállítása II ml cseppfolyósított foszgén cs 50 ml ctilacclát elegyéhez hozzáadtunk -78°C-on 10 ml elilacetátban oldott 5 g 2 - amino - 3 - metil - benzoesav - metilésztert. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítettük, majd mintegy 1 órán át forraltuk 60 'Cion visszafolyató hűtő alatt. Az oldatot 20 órán át szobahőmérsékleten tartottuk, és ezalatt kristályok képződtek. Az oldatot szűrtük, a szűrletet bepárolluk, amikor is 6 - metil - 2 - karbometoxi - fenil - izocianát maradt vissza barna, szilárd anyag alakjában MMR spektrum (deuterokloroform) delta-értékek: 2,3 (szingulett, 3H, Ar—CH,), 3,95 (szingulett, 3H, —OCH,), 7,0 7,4, 7,8 (multiplctt, 3H, Arii). Infravörös spektrum: 2250, 1705 cm'1. Op.: 55-58 'C. 11. preparátum A. 2 - Amino - 6 - metil - benzoesav - metilészter cs hasunk (IV) általános képletű vegyületek előállítása 1,5 g 2 - amino - 6 - metil - benzoesav éterrel készült oldatához 0 °C-on hozzácsepegtettük diazometán éterrel készült oldatát. A diazometán hozzáadását addig folytattuk, amíg a vékonyrétcgkromatográliás vizsgálat (40 % etilacelátot tartalmazó petrol-éter alkalmazásával) a reakció befejeződését nem jelezte (Rr = 0,7). A diazo-. metán feleslegét kismennyiségű szilikagélnek az oldathoz adásával bontottuk el, majd az oldatot zsugorított üvegszürőn szűrtük, vákuum alkalmazásával. A szilikagélt éterrel jól kimostuk, és az egyesített étercs oldatokat bepárolluk. OLaj alakjában kaptuk a cím szerinti vegyületet. MMR spektrum (deuterokloroform) delta-értékek: 2,42 (szingulett, 3H, —CH-,), 3,88 (szingulett, 311, —OCH,), 5,08 (kiszélesedés, 2H, —NH2), 6,6 7,3 (multiplctt, 311, Ar-H). Infravörös spektrum: 3479, 3370, 1675, 1603, 1460, 1438 cm "1. B. Hasonló módon jártunk el, azonban a 2- amino - 6 - metil - benzoesav helyett egyéb helyettesített antranilsavat használtunk. így az alábbi (IV) általános képletű vegyületeket kaptuk: 2 - amino - 3 - metil - benzoesav - metilészter, olaj, 2 - amino - 4 - nitro - benzoesav - metilészter, op. 155-157 °C. ///. preparátum A. Benzil - izocianát és hasonló (V) általános képletű vegyületek előállítása 12 g benzilamin-hidroklorid dioxánnal készült szuszpenziójához hozzácsepegtettünk 8,3 g triklóracetil-kloridot. A reakcióelegyet 8 órán át tartottuk 60 °C-on, majd lehütöttük. A dioxánt csökkentett nyomáson lepároltuk, a visszamaradó bcnzilizocianátot vákuumdesztillációval különítettük cl, fp. 60-64 °C (I Hgmm nyomáson). 6 g cím szerinti vegyületet kaptunk. Infravörös spektrum: 2260cm-1. IV. preparátum A. 2 - [3 - (szekunder - Butil) - ureido] - benzoesav - metilészter és hasonló (VI) általános képletű vegyületek előállítása 250 mg 2 - karbometoxi - fenil - izocianát [a (II) általános képletnek megfelelő vegyület, amelyet az I. preparátumnál ismerteteti módon állítottunk elő], 0.145 ml szekunder - butil - amin és vízmentes letrahidrofurán elegyét körülbelül 8 órán át kevertük szobahőmérsékleten. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk, a szilárd maradékot pedig éterből és pctrolélcrböl kristályosítottuk. Ilyen módon 2 - [3 - (szekunder - butil) - ureido] - benzoesav - metilésztert kaptunk, op. 123-124'C. II 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
