195648. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4H-3,1-benzoxazin-4-on-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
15 195 648 16 fiziológiai és kóros állapotokban játszott szerepét. A plazminogén aktivátor (PA), amely szérin-proteáz, a plazminogént plazminná alakítja, amely viszont a fibrinolízisért felelős. Ez a folyamat több olyan rendszerben végbe megy, amely szabályozott helyi proteolízist igényel, mint a gyulladás [Vassalli, J.D., és munkatársai, Cell, 8, 271 (1976)], valamint a sejtvándorlás és a szövetátalakulás [Valinski, J.E., Cell, 25. 471 (1981)]. A plazminogén aktivátor képződése és kiválasztása kapcsolatban van egyes emberi betegségekkel, például a reumával [Neats és munkatársai, Nature (London), 286, 891 (1980); Hamilton és munkatársai, J. Exp. Mcd., 155, 1702 (1982)] és a transzformált fenotípusok létrejövctclével [Rilkin, D.E. és munkatársai, Proteases and Biological Control, szerkesztő Rifkín, D., Reich, E., Shaw, E., Cold Spring Harbor, 1975, 841-847. oldal], ' Jelentős bizonyíték áll rendelkezésre arra vonatkozólag, hogy a plazminogén aktivátor (például az urokináz), a leukocita-elasztáz és/vagy a hasonló enzimek szerepet játszanak a daganatsejtek mctasz(ázisában [Salo és munkatársai. Int. .1. Cancer, 30, 669 673 (1973); Kao és munkatársai, Bíochem. Biophys., Rés. Comm., 105, 383-389 (1982); Powers, J.C., Modification of Proteins, szerkesztő Feeney, R.E. és Whitaker, J.R., Adv. Chem. Ser. 198, Amer. Chem. Soc., Washington, 347-367. oldal, 1982], Ez arra mutat, hogy az (1) általános képlctii vcgyülctek daganatállétc! elleni hatással rendelkezhetnek. Más adatok arra mutatnak, hogy az (I) általános képletö vegyületeknek parazita-ellenes hatásuk lehet [Aoki, T. és munkatársai, Mól. Biochem., Párásítói., 8, 89-97 (1983)]. A tüdőemfiszémát az jellemzi, hogy fokozatosan csökken a tüdő rugalmassága a tüdőclasztin és a tíidőléghólyagok károsodása következtében. Széles körben elterjedt az a nézet, hogy a tüdőparenkimának a tüdőemfiszémáva! kapcsolatos károsodásában fontos szerepet tölt be a tüdő-kötőszövet korlátozatlan protcolitikus aktivitása (JanoíT, A., Chest, 83, 54 58 (1983)]. Néhány proteázról kimutatták, hogy emfiszémás sérüléseket okoz a tüdőben, embereken és állatokon [Marco, V. és munkatársai. Am. Rev. Respir. Dis., 104, 595-8 (1971); Kaplan, P.D., J. Lab. Clin. Med., 82, 349-356 (1973)]. Közelebbről, az emberi leükocita-elasztázról mutatták ki, hogy emfiszémát okoz embereken és állatokon [JanoíT, A., idézett mű, 115, 46! 78 (1977)]. Elasztázgálló anyagnak megelőzés céljából történő beadása jelentékenyen csökkenti az elasztáz által kiváltott emfiszéma mértékét hörcsögön [Kleinerman, J. és munkatársai, idézett mű, Am. Rev. Respir. Dis., 121, 381-7 (1980)]. Úgy tűnik, hogy a leukocita-elasztáz és a gyulladásos folyamatok más közvetítői szerepet játszanak olyan heveny és veszélyes betegségekben, mint a mukodermális nyirokmirigy-szindróma [Rieger és munkatársai, Eur. J. Pediatr., 140, 92-97 (1983)] és a felnőttkori tüdőkárosodási szindróma [Stockley, R.A., Clinical Science, 64, 119-126 (1983); Lee és munkatársai, N. Eng. J. Med., 304, 192-196 (1981); Rinaldo, idézett mű, 301, 900 909 (1982)]. Az orális antikoagulánsok szinte a legfontosabb gyógyszerek többféle vénás - és kisebb mértékben artériás - Iromboembolikus megbetegedés megelőzésére és kezelésére [O’Reilly, R.A., The Pharmacological Basis of Them pc. tics, 6. kiadás, szerkesztő Goodman, A.G., Goodman, L.S., Gilman, A., 1980]. A vérrögképződéshez vezető folyamatban résztvevő enzimek a proteázok. A vérrögképződésnél fibrin keletkezik tucatnyi fehérje kölcsönhatása folytán, egy sor proteolitikus reakcióban. Ezeknek a proteináz anzimeknek a gátlása megakadályozza a fibrin keletkezését, és igy a vérrögképződést. Például a trombin gátlása korlátozza a fibrin képződését, és úgy tartják, hogy ilyen módon gyógyítható a trombuszembólia. A jelenleg használatos antikoagulánsok, amelyek befolyásolják a vérrögképződéshez vezető tényezőket, azonban nem hatnak azonnal. Ennek következtében ellenőrizni kell a protrombin-idöl, mivel a K vitaminantngonizmus mértéke egyénenként eltérő. Ezért szükség van olyan új antikoagulánsokra, amelyek azonnal kifejtik a hatásukat. A tüdőembólia például gyakori szövődmény, amely rendszerint olyan betegeknél lép fel, akiket más betegség vagy sebészeti problémák miatt kezelnek [Sasahara, A.A. és munkatársai, JAM A, 249, 2945 (1983) és az itt szereplő hivatkozások]. Az észrevétlen és ezért kezeletlenül maradt tüdöembólia mortalitása viszonylag nagy, 18-35 % közötti. Azoknál a betegeknél, akiknél teljes csípő- vagy térdpótlást végeznek, rendkívül nagy az esélye mély vénás trombózis kifejlődésének. Az előfordulás gyakorisága a kezeletlen betegeknél 45 70 % [Sagar, S. és munkatársai, Lancet, 7, 1 151 (1978)]. A pankreatitisz elterjedt betegség, főleg olyan betegek körében, akik heveny alkoholos, heveny epesérüléses és műtét utáni pankreatitiszben szenvednek. Továbbá, tekintettel az alkoholizmus igen jelentős mértékű előfordulására, mivel egyedül az Egyesült Államokban tíz millió az alkoholisták száma, egyre gyakrabban találkozhatunk a heveny és krónikus visszaeső pankreatitisszel. Geokes és munkatársai felvetették, hogy a heveny pankreatitisz esetleg hatékonyan gyógyítható a „tripszin, kimotripszin és az elasztáz kismoiekulasúlyú, specifikus aktív helyű inhibitorainak kombinációjával” [Am. J. Pathol., 105, 3! 39 (198!)]. A prekurzorok proteolitikus hasítása elengedhetetlen lépés sok állati eredetű vírus szaporodásánál, és remélhető, hogy a proteáz-ínhibitorok hatékony vírusellenes szerek lehetnek [Koránt, B.D., Proteases and Biological Control, 1975). E vírusok közé tartozik az influenzavírus [Chirov, O.P. és munkatársai, Vopr. Viruso!., 6, 677 687 (1981)]. A Sendai vírusnál például egy tripszinszerű protcázra van szükség ahhoz, hogy a vírus fertőző legyen [Scheid, A. és Choppin, P., Proteasesand Biological Control, 1975]. Feltételezhető tehát, hogy az (I) általános képletű vegyületek szerepet játszhatnak a vírusok okozta megbetegedések gyógyításában. Az akrozin egyedülálló szerin-protcáz, amely megtalálható emlősöknél a sperma akroszomában [Zaneveld, L.J.D. írása a Proteases and Biological Control kiadványban, 1975; Parrish, R.F., Int. J. Biochem., 10, 391-395 (1979)]. Mivel az akrozin aktivitására szükség van a megtermékenyítéshez, befolyásolása felhasználható a születésszabályozásnál. Ismeretes továbbá, hogy az akrozin gátlása megakadályozza a megtermékenyítést [Zaneveld, L.J.D. és munkatársai, Bioi. Repr„20, 1045-1054(1979)], s ez is alátámasztja azt, hogy az akrozin-inhibitorok felhasználhatók lehetnek fogamzásgátlókként. 5 10 15 20 25 30 35 4C 45 50 55 60 65 9
