195648. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4H-3,1-benzoxazin-4-on-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 195 648 2 A találmány tárgya eljárás új 4H - 3,l - bcnzoxazin- 4 - on - származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A vegyületek enzimhibitorokként alkalmazhatók. A találmány szerint előállított új 4H - 3,1 - benzoxazin - 4 - on - származékok a (XXI) képlettel leírható gyűrürendszert tartalmazzák. Korábban már leírták a 2 - amino - 4H - 3,1 - bcnzoxazin - 4 - on -1 és azokat a megfelelő vcgyiilctcket, ahol a 2 - amino-csoport mindkét hidrogénatomját szubsztituens, például alkilcsoport helyettesíti [például Monatsh., 95, (3), 950-960 és 3 450 700 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás]. Azokat a 2 - amino - 4H - 3,1 - bcnzoxazin - 4 - on- származékokat, amelyeknél a 2 - amino-csoportnak csak az egyik hidrogénatomját helyettesíti fenilcsoport, Sheehan és munkatársai [J. Org. Chem., 29, 3599-3601 (1964)], valamint Herlinger [Angew. Chemie, 76, 437 (1964)] írták le. A 29 14 915 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás olyan megfelelő vegyületekel ismertet, a]}ol a 2 - helyzetben egy, illetve két mclil-csoporttal szubsztiluált morfolinilcsoport áll. A fenti ismert vegyületek egyikénél sem számoltak be arról, hogy fiziológiás enzimgátló hatással rendelkezne. Néhány 4H - 3,1 - bcnzoxazin - 4 - on - származékról tudjuk, hogy enzimgátló hatásúak. Teshima és munkatársai különféle 2 - alkil - 4H - 3,1 - bcnzoxazin- 4 - on - származékok enzimgátló hatását ismertették [J. Bioi. Chem., 257, 5085-5091 (1982)], s a 4H - 3,1- benzoxazin - 2,4 - dión bizonyos mértékű enzimgátló hatása is ismert [Moorman, A.R. és Abeles, R.H., J. Amer.Chem. Soc., 104, 6785-6786 (1982)]. A találmány értelmében az új (I) általános képletü 2 - amino - 4H - 3,1 - benzoxazin - 4 - on - származékokat - ebben a képletben R1 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkoxiesoport, aminocsoport, —NH—CO-(rövidszénláncú)-alkil csoport vagy —NH—CO—NH-(rövidszénláncú) - alkil csoport, R3 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkil-csoport, azzal a feltétellel, hogy ha X jelentése (A) vagy (B) általános képletü csoport, akkor R1, R2 cs R1 közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű; X jelentése (A), (B), (C) vagy (D) általános képletü csoport és ezekben R jelentése rövidszénláncú alkilcsoport vagy fenil(rövidszénláncú) - alkil-csoport; R' jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, de a (B) általános képletü csoportban csak rövidszénláncú alkilcsoport lehet, R" jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, A jelentése a glicin, leucin, izoleucin, alanin, fcnilalanin, Fcnilglicin, valin, prolin és/vagy N - (rövidszénláncú) - alkilszármazékaik, vagy az ezekből képezett di- vagy tripeptidek, továbbá a 3 - aminő - propionsav vagy 4 - amino - vajsav acilgyökéből az N - terminális aminocsoport egy hidrogénatomjának eltávolításával levezethető maradék -állítjuk elő, oly módon, hogy a) valamely (XXII) általános képletü vegyületet - ahol R\ R2, R3 és X jelentése a fent megadott, Y jelentése egy - CO-OCH,, —CO—OC2H5, — CO— OH vagy —-Tl(0—CO-—Cl;,,)2 képletü csoport ciklizálunk, mégpedig Y = — Tl(ö—CO—CF3)2 esetén szén-monoxid, litium-klorid, magnézium-oxid és palládium-klorid jelenlétében; vagy b) az X helyén (A), (C) vagy (D) általános képletü csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek -ahol R1, R2, R3, R, R'és A jelentése a fent megadott - előállítása esetén valamely (Vili) általános képletü vegyületet - ahol R\ R2 és R3 jelentése a fent megadott - egy H2NR, HA—NHR', illetve HA—OR' általános képletü vegyülettel - ahol R', R' és A jelentése a fent megadott - reagáltatunk; és az X helyén (B) általános képletü csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek előállítása esetén egy kapott. X helyén (A) általános képletü csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületet egy —CO—R" acilcsoport bevitelére alkalmas acilezőszerrel megacilezünk. A találmány szerint előállított (I) általános képletü vegyületet a gyógy szerkészítésnél szokásos vivőanyaggal/anyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakíthatjuk. A találmány szerint előállított (1) általános képletü vegyületeket vagy az azokat tartalmazó gyógyászati készítményeket enziminhibitorként használhatjuk fel emberek és állatok kezelésére. Előnyös A csoportok a következő aminosavakból kialakított maradékok: a prolin-, leucin-, fenilalanin-, izoleucin-, alanin-, gamma - amino - vajsav-, valin-, glicin-, fenilglicin- és N - metil - leucin-ból kialakítottak. A 2 3 aminösavból álló peplidckből származó A csoportok sorában előnyösek a következőkből származók: a prolil-fenilalaninból, prolil-leucinból, prolil-izoleucinból, leucil-glicinből, izoleucil-glicinből, leucil-leucinból, leucil-fenilalininból, leucil-valinból és a megfelelő N-rhetil-származékaikból és a felsorolt előnyös aminosávak valamint azok N-melil-származékainak egyéb kombinációiból származónk. A glicin kivételével az öszes allá-aminosav legalább egy aszimmetriás szénatomot tartalmaz. Ennek következtében ezek az aminosavak optikailag aktívak, s D- vagy L-alakba vagy racém elegyben léteznek. Ennek megfelelően némelyik (1) általános képletü vegyidet előállítható optikailag aktív alakban vagy racém elegyként. A találmány az összes optikai izomer és a racém elegyek előállítására kiterjed. Állaton bármilyen állatfajt értünk, főleg emlősöket (például kutyákat, macskákat, lovakat, marhát, sertést stb.), csúszómászókat, halakat, rovarokat és bélférgeket. Az (1) általános képletü vegyületeket 4H - 3,1 - benzoxazin - 4 - on - származékként nevezzük cl, a (XXI) képletnél feltüntetett számozás alkalmazásával. Például az X helyén izopropil-amino-csoportot, R1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
