195647. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triazol-származékokat tartalmazó gombaellenes szerek és a hatóanyag előállítására

3

195 647

4

ciót. Ilyen vizsgálatoknál használhatunk Candida albicans, Aspergillus fumigatus, Frichophyton sp., Microsporum sp., Epidermophyton floccosum, Caccidiodies immitis és Torulopis glabrata mikroorganizmusokat is.

A vegyületek in vivo vizsgálatánál például Candida albicans vagy Aspergillus flavus törzsekkel fertőzött egerekbe intraperitoneálisan, intravénásán vagy orálisan különböző mennyiségű dózist juttatunk be. A nem-kezeit egerek csoportjának elpusztulása után megállapítjuk a kezelt állatoknál a túlélés arányát. Meghatározzuk azt a dózisszintet, melynél az illető vegyület 50 96-os védelmet biztosított a különben letá£& lis hatású fertőzéssel szemben (PDS0).

Humán alkalmazásnál az (1) általános képletű végyületeket önmagukban is bevihetjük, de a bevitel általánosabb módja, hogy gyógyászati szempontból alkalmazható kiscrőanyagokkal keverjük össze a hatóanyagokat, mely kisérőanyagokat a bevitel módja és a szokásos gyógyszerészeti gyakorlat szempontjai szerint választjuk meg. így például a bevitel történhet szájon keresztül, tabletta alakjában, ami keményítőt vagy laktózt is tartalmaz; kapszulában vagy ovulában, amiknek tölteléke vagy maga a hatóanyag vagy kisérőanyagokkal készült keveréke; vagy ízesítő és színezőanyagokat tartalmazó elixir vagy szuszpenzió alakjában. Befecskendezhető parenterálisan, például intravénásán, intramuszkulárisan vagy szubkután. Parenterális bevitelhez a legalkalmasabb steril vizes oldatot használni, ami más anyagokat is tartalmazhat, például az izotóniát biztositó sókat vagy glükózt.

Humán kezelésnél, akár orális, akár parenterális bevitelnél az (I) általános képletű vegyületnek napi dózisa 0,1-10 mg/kg (osztott adagban). A tabletták vagy kapszulák tehát 5 mg - 0,5 g hatóanyagot tartalmaznak, a kívánalmaknak megfelelően egy alkalommal egy, kettő vagy több bevételéhez. Az orvos minden esetben meghatározza a tényleges egyedi dózist, a beteg korának, súlyának és a gyógyszerrel való reagálásának megfelelően; lehet természetesen, hogy egyedi esetekben magasabb vagy alacsonyabb dózisokat ir elő, ez a találmány oltalmi körét nem korlátozza.

Ezen túlmenően az (I) általános képletű gombncllcnes vegyületeket bejuttathatjuk végbélkúp vagy peszszárium alakjában, vagy alkalmazhatjuk felületileg is borogató viz, oldat, krém, kenőcs vagy hintőpor formájában. így például tartalmazhatja polietilén-glikol vagy folyékony paraffin vizes emulziójából álló krém;

10

15

20

25

30

35

40

45

50

vagy 1 - 10 96 hatóanyagot tartalmazó, fehér viaszból vagy fehér, lágy paraffinból készült kenőcs, amihez emellett még stabilizáló- és tartósítóanyagokat is adhatunk.

Az elmondottakat az alábbi példákon illusztráljuk. A példák kizárólag szemléltető jellegűek, és a találmány oltalmi körét nem korlátozzák.

/. példa

Az 1 - (2.4 - diklór - fcnil) - I - |l - (IH - 1,2.4 - triazot - I - il) - ciklopropil] - 2 - (IH - 1,2,4 - triazol- 1 - il) - etanol előállításánál 0,5 g (1,7 mmól) 2 - (2,4- diklór - fenil) - 2 - (1 - (IH - 1,2,4 - triazol - I - il)- ciklopropil] - oxirán 5 ml dimctil-formamidban készült oldatához 0.23 g (3.4 mmól) 1,2.4-triazolt és 0.23 g (1,7 mmól) vízmentes kálium-karbonátot adunk (4. ábra). Két órán keresztül kevertetjük 85 *C hőmérsékleten. Az oldószert elpárolva 10 ml vízzel helyettesítjük. 3x10 ml metilén - kloriddal extrahálunk, az egyesitett szerves extraktumot 3 * 10 ml vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfáttal száriljuk. Bcpárolva 0,46 g mézgás maradékot kapunk.

A tisztítást gyors-oszlopkromatográfiás módszerrel végezzük 1,38 x 10* Pa enyhe nyomáson. Adszorbcnsként Merck „Kieselgel 60" 230 - 400 mesh számú szilikagélt használunk, metanollal és metilén-kloriddal eluálva.

A megfelelő frakciókat egyesítve cs bcpárolva szilárd termékhez jutunk, amit ciklohcxán/ctil-acctát elegyéből átkristályositva 0,12 g tiszta, kívánt vegyületet nyerünk (19,2 96 kinyerés).

Op.: 146-147 ”C.

Analízis a CtjH,4CI2NöO képlet alapján: számitott: C: 49,3, H: 3,9, N: 23,0 96,

mért: C: 49,0, H; 3,8 N: 22,7 96.

Az NMR és tömegspektrum-adatok a felirt szerkezettel összhangban vannak.

2-4. példa

Az I. táblázatban felsorolt (1A) általános képletű vegyületeket az I. példában leírtak szerint állítjuk elő, a megfelelő oxiránból, 1,2,4-triazolbó! és káliumkarbonátból kiindulva.

I. táblázat

Példa

száma'

R

Op. (”C) kinyerés, %

Elcmanalizis, 96

2

2,4-difluor-fenilcsoport 57 96

154-156”

számított:

képlet; C,5HuF2N80:

C; 54,2, H:

4.2, N: 25,3 96;

mért: C: 53,9, H:4,3, N: 25,1 96.

3