195647. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triazol-származékokat tartalmazó gombaellenes szerek és a hatóanyag előállítására
1 195 647 2 A találmány tárgya eljárás az (1) általános képletű - ahol R jelentése 1 vagy 2 szubsztituenssel helyettesített fenilcsoport, melyen belül a szubsztituensek egymástól függetlenül fluor-, klór-, bróm- vagyjódatomok lehetnek, X jelentése hidroxiesoport, fluor-, klór-, vagy brómatom - vegyületek előállítására. Az említett hatóanyagokat tartalmazó készítményeket emberek és állatok gombás fertőzöttségének kezelésére alkalmazzuk. Az (!) általános kcplctű vcgyülctct hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények a hatóanyag mellett gyógyászati szempontból alkalmazható hígítóvagy hordozóanyagokat tartalmaznak. R jelentése előnyösen 4-fluor-fenil-, 4-klór-feni!-, 4-bróm-fcnil-, 4-jód-fcnil-, 2-klór-fcnil-, 2,4-diklórfenil-, 2,4-difluor-fenil-, 2,4-difluor-fenil-, 2-klór-4- fluor-feni!-, 2-fluor-4-klór-fenil- vagy 2.5-difluorfeniJ-csoport. A legelőnyösebb R csoportok a 2,4-difluor-fenil, 2,4-diklór-fenil, 4-nuor-fenil és 4-klórfenilcsoport. X jelentése előnyösen —OH csoport. Az (I) általános képletű vegyületeket, melyeknél X jelentése hidroxilcsoporl az I. ábra rcakciófolyamala szerint állíthatjuk elő. A szokásos reakcióban a. (II) általános képletű 1,2,4-triazolt és. a vízmentes kálium-karbonátot 40-120 °C hőmérsékleten melegítjük megfelelő oldószerben, például dimetil-formamidban, amíg a reakció teljes nem lesz, vagyis általában 1-16 órán keresztül. Az (IA) általános képletű terméket ismert módon nyerhetjük ki és tisztíthatjuk. Amennyiben az 1,2,4-triazol bázikus sóját használjuk, legelőnyösebbek az alkálifémsók, például a nátrium- vagy káliumsó. A (II) általános képletű köztitermék előállítására több eljárás lehetséges, ezeket vázlatosan a 2. ábra reakciófolyamatain szemléltetjük. A (b) és (c) lépésnél a dimetil-oxo-szulfónium-metilidet in situ képezzük trimetil-szulfoxónium-jodid és vizes nátrium-hidroxid/cetrimid reagáltatásával. A (II) köztiterméket előnyösen az (a) és (c) reakciólépésen keresztül kapjuk meg. Az (a) reakciólépést előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy a (III) általános képletű keton metilén-kloridban készült oldatához 1,4,7,10,13,16-hexaoxa-ciklooktadekánt és legalább két egyenértéksúlynyi mennyiségű kálium-hidroxidot adunk. Az 1,4,7,10,13,16-hexaoxa-ciklooktadekán a nempoláris metilén-kloridban oldatba viszi a káliumhidroxidot. Néhány perces kevertetés után 1,2-dibróm-metánt adunk az oldathoz, és szobahőmérsékleten kevertetjük 24 órán keresztül. A (IV) általános képletű ketont ismert módon nyerjük ki és tisztítjuk. Az (a) reakciót az 1,4,7,10,13,16-hexaoxa-ciklooktadekán nélkül is végrehajthatjuk, oldószerként dimctil-szulfoxidot használva, de az általában kevésbé kielágitő. A (c) reakciót a szokásos módon végezzük. Általában a (IV) általános képletű ketont, trimetil-szulfoxónium-jodidot, cetrimidet és vizes nátrium-hidroxidot valamilyen alkalmas oldószerben, például 1,1,1-triklór-etánban együtt melegítjük, előnyösen visszafolyató hűtő alatt, amíg a reakció nem teljes, vagyis általában 24 vagy ennél kevesebb órán keresztül. A (II) általános képletű oxiránt a szokásos módon nyerhetjük ki. A (b) reakció az (a) reakció alternatív módja, de sokkal bonyolultabb. A kísérleti körülményeket a 6. példa B-D pontjában adjuk meg. A (Hl) általános képletű kiindulási anyag vagy ismert vegyület vagy a korábbról már ismert eljárások szerint (például 1 512 918., 1 533 705., 1 533 706. számú brit szabadalmi leírások és a 44 605., 61 051. és 69 442. számú európai szabadalmak szerint) előállítható. Az (V) általános képletű kiindulási anyagot a 84 301 6670.0 számú európai szabadalmunkban írtuk le. Ismert eljárás szerint állítható elő, rendszerint a 3. ábra reakciófolyamata szerint. A találmány az új (II), (IV), (VI) és (VII) általános képletű köztitermékek előállítását is magába foglalja. Az (1) általános képletű vegyületeket, ahol X jelentése fluor-, klór- vagy brómatom halogénezéssel állíthatjuk elő a megfelelő vegyületekból, ahol X jelentése hidroxilcsoport.. A halogénezést a szokásos módon, például SOCI2, SOBr2 vagy dietilamino-kén-trifluorid (Et2NSF2) fel-, használásával, végezzük (lásd a 96 569. számú curó-f' pai szabadalmat). A tionil-kloridot vagy -bromidot alkalmazó eljárásnál az (A) általános képletű, hidroxilcsoportot tartalmazó bisz-triazolt alkalmas szerves oldószerben, például száraz acetonitrilben reagáltatjuk a tionil-kloriddal vagy tionil-bromiddal, 0 *C és refluxálódási hőmérséklet közti tartományban, adott esetben bázis, például imidazol, jelenlétében. A halogénezett terméket ismert módon nyerjük ki és tisztítjuk. A dietilamino-kén-trifuoridot alkalmazó reakciót általában 0 *C és szobahőmérséklet közt végezzük, előnyösen metilén-kloridban. A terméket ugyancsak ismert módon nyerjük ki cs tisztítjuk. Az (I) általános képletű vegyületek gombacllenes hatóanyagok, melyek emberek és állatok gombás fertőzéseinek kezelésére alkalmasak. Használhatjuk például emberek helyileg körülhatárolt gombás fertőzéseinek - mint amilyeneket többek közt a Candida, Trichophyton, Microsporum vagy Epidermophyton fajtái okoznak - vagy a Candida albicans okozta nyálkahártya-fertőzések (például szájpenész vagy a hüvely Candida fertőzése) kezelésére. Ugyancsak alkalmazhatjuk például a Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Coccidioides, Paracoccidioides, Histoplasma vagy Blastomyces által okozott, az egész szervezetre kiterjedő fertőzések kezelésére is. Az egyes vegyületek gombaellenes aktivitásának in vitro megállapítására a minimális gátlást koncentrációt (m.i.c.) használhatjuk, vagyis meghatározzuk a vizsgált vegyületnek azt a koncentrációját, melynél alkalmas táptalajon a mikroorganizmus már nem növekszik. A gyakorlatban ez úgy történik, hogy a vizsgálandó vegyületet különböző koncentrációban tartalmazó agar lemezeket például a Candida albicans minősített tenyészetével beoltjuk, és 48 órán keresztül 37 *C hőmérsékleten inkubáljuk. Ezután megvizsgáljuk a lemezeket, hogy a gomba kinőtt-e rajtuk vagy sem. és megállapítjuk a minimális gátlási konccntrá-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
