195646. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-fenil-karbamoil- tiobarbitursav-származékok, valamint az ezeket tartalmazó féregirtó készítmények előállítására
5 195 646 6 mény előállítása, melyek hatóanyagként az egyes tautomereket, azok elegyét, illetve azoknak sóit tartalmazzák. Az a), b) cs c) cljárásváltozatokban alkalmazott kiindulási anyagok részben ismertek, például a 2 936 457 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali iratból, vagy - amennyiben újak - az ismert anyagokhoz hasonló módszerekkel előállíthatók. Új kiindulási anyagok az (Va) általános képletü izocianátok, ahol R'3 egy vagy két halogénatommal, nitrocsoporttal vagy 1 —5 szénatomot tartalmazó 1—4 szénatomos halogén-alkil-csoporttal szubsztituált piridilcsoport, és R4 és Rs egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, vagy 1 - 3 szcnatomos alkoxicsoport. Az (Va) általános képletü új izocianátokat ismert módszerekkel állíthatjuk elő, például Houben-Weyl, Method, d. Organ. Chemie, Twitchett, H. .1., Chem. Soc. Rév., 3, (1974), 209 — 230., az A) reakcióvázlal szerint. Az A-reakcióvázlatban R3, R4 és R5 az előzőekben az (Va) általános képletnél megadottak. A reakciót 50-150 °C hőmérsékleten, a reakciókomponensekkel szemben inert vagy a reakció szempontjából előnyös oldó- vagy hígitószerek jelenlétében végezzük. A (Via) általános képletü azidokat ugyancsak ismert eljárásokkal, Patai, Chemistry of the Acido Group, 503-554. old. (1971), Interscience Publ. New York, szerint állíthatjuk elő. A reakciót a B-reakcióvázlat szemlélteti. A B-reakcióvázlatban R3, R4 és R, az (Va) általános képletnél megadott jelentésű, R 1 - 4 szénatomos alkil- vagy adott esetben nitrocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, és A alkálifématom. A reakciót — 50 cs + 30 °C közötti hőmérsékleten, a reakciókomponensekkel szemben inert, vagy a reakciót elősegítő oldó- vagy hígítószerek jelenlétében végezzük. Az (Va) cs (Via) általános képletü vegyülctck előállítísára szolgáló reakciók során például a következő oldó- vagy higítószereket alkalmazhatjuk: éterek és éterjellegű vegyületek, például dialkil-éterek, például dietil-éter, diizopropil-éter, terc-butil-metil-éter, anizol, dioxán, tetrahidro-furán, alifás és aromás szénhidrogének, például benzol, toluol, petroléter, halogénezett szénhidrogének, például klór-benzol, metilénklorid, kloroform, etilén-klorid, tetraklór-etilén, széntetraklorid, nitrilek, például acetonitril, propionitril, N,n-dialkilezett amidok, például dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid, ketonok, például aceton, dietilketon, metii-etil-keton és ezen oldószerek elegyeí. Ugyancsak újak azok a (11) általános képletü kiindulási anyagok, melyek képletében R 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy adott esett ben nitrocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, és R, cs R2 az (I) általános képletnél megadott. A (II) általános kcpletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy (IV) általános képletü tiobarbitursav-származékot (VII) általános képletü klórhangyasavészterrel reagáltatunk —R„ R2 és R az előzőekben megadott - bázis, például piridin jelenlétében. A reakciót - 50 és + 50 °C, előnyösen 0 és 30 °C közötti hőmérsékleten végezzük, adott esetben a rcakcíókomponensekkelszemben inert, vagy a reakciót elősegítő oldó- vagy hígítószerek jelenlétében, illetve ezek távollétében, maga az alkalmazott bázis szolgál egyedüli oldószerként. Oldó- és hígítószerként például ugyanazokat a vegyületeket alkalmazhatjuk, melyeket az a), b) és c) eljárások esetén leírtunk. Az (I) általános képletü vegyületek előállításának egy különösen előnyös módja, ha a teljes reakciót egy reakcióedényben játszatjuk le oly módon, hogy először a (II) általános képletü vegyületeket állítjuk elő a (IV) általános képletü vegyületek és a klórhangyasav észter reakciójában, majd a kapott terméket izolálás nélkül rcagáltatjuk a (III) általános képletü vcgyülcltcl az a) eljárás szerint. Ezt az eljárást a C- reakcióvázlat szemlélteti. A példákban szereplő I., II., és III. táblázatban olyan III, V, és VI általános képletü vegyületeket adunk meg, melyeket az előzőekben cmlitcti eljárásokkal állítottunk elő. Ismeretes, hogy a mclcgvérüeken előforduló endoparaziták, mindenekelőtt az élősködő férgek a gazdaállatokban súlyos károkat okoznak. Az ilyen, helminthiasis által okozott károk mindenekelőtt a szarvasmarhákon jelentkező krónikus, és elsősorban a bőrön fellépő férgek fertőzése esetén népgazdasági sze mpontból is jelentősek lehetnek. Az ilyen betegségek az állatoknál többek között termelés-veszteséget, az ellenállóképesség gyengülését és megnövekedett mortalitást okozhatnak. Különösen veszélyes betegségeket okoznak a gyomor- és bélrendszerben, valamint más szervekben élősködő férgek, melyek például kérődzőknél, például szarvasmarháknál, juhoknál és kecskéknél, valamint lovaknál, sertéseknél, szárnyasoknál, rőtvadaknál, kutyáknál és macskáknál léphetnek fel. A jelen leírásban férgek alatt főleg a parazita férgeket értjük, melyek a Phyla Plathelminthes (cesztódák, trematódák) és Némát hclminthes (nematódák és rokon férgek) nemzetséghez tartoznak, tehát a gyűrűs férgek, szívó férgek cs hengeres férgek, melyek az emésztőrendszerben és más szervekben, például májbari, tüdőben, belekben, nyirokrendszerben, vérben élősködnek. Nagy szükség van tehát olyan gyógyászati készítmények kidolgozására, melyek egyrészt a férgeket bármely fejlődési állapotukban pusztítják, ugyanakkor védelmet nyújtanak ezen paraziták által okozott fertőzések ellen. Számos féregirtó hatású anyag ismert, melyeket különböző féregfajok leküzdésére alkalmaznak. Ezek alkalmazása azonban nem kielégítő, részben azért, mert elviselhető dózisban hatásspektrumuk kifejtése nem lehetséges, illetve terápiásán hatásos dózisban nem kívánt mellékhatásokkal vagy tulajdonságokkal rendelkeznek. Ezenkívül bizonyos vegyület típusokkal szemben kialakult rezisztancia is egyre jelentősebb szerephez jut. így például az irodalomban ismertetett „Albcndazo!” |l 464 326 számú brit szabadalmi leírás, Am. I. Vet. Rés., 38, 1425— 1426 (1977); Am. J. Vet. Rés., 37, 1515- 1516 (1976); Am. J. Vet. Rés., 38,807 - 808 (1977); Am. J Vet. Rés., 38, 1247- 1248 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
