195645. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3(2H)-piridazinon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 195 645 6 rűcn hidrogcnolízissel, például katalitikus hidrogénezéssel távolíthatunk el. Az (I) általános képletű bázisok - célszerűen gyógyászati szempontból elfogadható - savaddíciós sóvá alakítását ismert módon végezzük, például úgy, hogy a bázist alkalmas szerves oldószerben oldjuk, és hozzáadagoljuk a megfelelő savat vagy e sav alkalmas szerves oldószerrel készült oldatát. Az így kapott sóterméket szűréssel elkülönítjük, s kívánt esetben ismert módon, például átkristályosítással tisztítjuk. Savkomponensként előnyösen valamely nemtoxikus szervetlen sav - például sósav, brómhidrogénsav, kénsav, foszforsav — vagy nemtoxikus szerves sav — így ecetsav, borkősav, malcinsav, fumársav — alkalmazható. Ha a savkomponens szervetlen ásványi sav, akkor oldószerként célszerűen valamely rövid szénláncú alkanolt, például etanolt vagy izopropanolt, esetenként acetont alkalmazhatunk; ha a savkomponens szerves sav, akkor oldószerként célszerű valamely rövid szénláncú alkanol, például etanol vagy izopropanol, vagy valamely alacsony (50 — 90 °C) forráspontú alifás keton — így acélon vagy butanon — vagy valamely éter, előnyösen dietil- vagy diizopropil - éter használata. A (II) általános képletű vegyületek közül egyesek ismertek (lásd például: J. N. Mason: The Pyridazinones; in: Heterocyclic Compounds, 28. kötet, kiadó: R. N. Castle, John Wiley and Sons, New York, 1973, 65-69. old.). Az irodalomban eddig nem közölt (II) általános képletű vegyületek az ismertek előállítására alkalmas eljárásokhoz hasonló módon állíthatók elő. A találmány szerinti a) eljárás alkalmazásához szükséges (III) általános képletű vegyületek részben ismertek (lásd például: az előbbi idézet, 177. o.; 204 560 számú osztrák szabadalmi leírás). Annak a (III) képletnek megfelelő úi vegyületnek az előállítását, amelyben X jelentése klóratom és mértéke 3, az 1. példában ismertetjük. A (III) általános képletű új vegyületek vagy az irodalomban vagy az I. példában ismertetett módon állíthatók elő. A találmány szerinti b) eljárás végrehajtásához szükséges HNR'R2 általános képletű aminok az irodalomban közismertek. A találmány szerinti c) eljárás foganatosításához szükséges (IV) általános képletű vegyületek egy részét az irodalomban közölték (1 118 218 számú német szövetségi köztársaságbcli szabadalmi leírás). Azok a (IV) általános képletű vegyületek, amelyekben R2 jelentése a bevezetőben megadott, m értéke 3 és R4 jelentése benzilcsoport, újak. Ezeket úgy állítjuk elő, hogy egy (V) általános képletű vegyületet - ahol m, R2 és R4 jelentése a fenti — a) olyan (IV) általános képletű vegyületek előállítására, ahol L jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, valamely halogénezőszerrel reagáltatunk; vagy b) olyan (IV) általános képletű vegyületek előállítására, ahol L jelentése rövid szénláncú alkánszulfonil-oxi- vagy adott esetben helyettesített benzolszulfonil-oxi-csoport, egy rövid szénláncú alkánszulfonilkloriddal vagy adott esetben helyettesített benzolszulfonil-oxi-kloriddal reagáltatunk. A (IV) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében előnyösen úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő (V) általános képletű vegyületet közömbös szerves oldószerben halogénezőszerrel kezeljük. Halogénczőszerként előnyös a tionilklorid alkalmaz ása; közömbös oldószerként valamely aromás szénhidrogént, például benzolt, célszerűen valamely klórozott szénhidrogént, így diklór-metánt használhatunk. Célszerűen 0 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten dolgozunk. Azon (V) általános képletű vegyület előállítását - amelyben R4 jelentése benzilcsoport és R2 jelentése benzo[l,4]dioxán-2-il-metil-csoport - a 13. példa B) lépésében közöljük. A többi (V) általános képletű vegyület a 13. példa B) lépésében leírt vagy ahhoz hasonló módon állítható elő. Amint azt a bevezetőben említettük, az (I) általános képletű vegyületek értékes farmakológiai hatással, nevezetesen vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek. Az (I) általános képletű vegyületek vérnyomáscsökkentő hatását in vivo kísérletekben az alábbi módszerekkel állapítottuk meg. A) A hipotenziv hatás mérése altatott macskákon 35 mg/kg, inlrapcritoncálisan adagolt, pentobarbital-nátriummal altatott macskák légcsövébe tubust helyeztünk a spontán légzés biztosítása mellett. Az állat egyik oldalán a comb-artériát és a combvénát kipreparáltuk, és mindkettőbe polietilén-kanült vezettünk. A vénás kanülön át adagoltuk a vizsgálati anyagokat. Az artériás kanült Statham P23 Db nyomásjelátalakítóval és elektrométerrel kötöttük össze, és így mértük a nagyvérköri artériás vérnyomást. Szűrővizsgálati első dózisként intravénásán 5 mg/ kg mennyiségben adagoltuk a vizsgálati vegyületeket. Eredményeinket az 1. táblázatban foglaltuk össze. /. táblázat (I) általános képletű vegyületek vérnyomáscsökkentő (hipotenziv) hatása altatott macskán intravénás adagolás után. A vegyület (példa) sorszáma Dózis mg/kg i. V. Az átlagos artériás nyomás csökkenése (Hgmm) 3. 1,0-90 5. 5,0-70 6. 5,0-100 7. 5,0-35 8. 5,0-35 9. 5,0-80 10. 5,0-55 4. és 13. 5,0-95 11. 5,0-60 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
