195645. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3(2H)-piridazinon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 195 645 8 B) A vérnyomáscsökkentő (cmtihipertenziv) hatás mérése genetikusán magas vérnyomású (hipertenzív) éber patkányokban (az úgynevezett „SH” patkányokban) Az Sh patkányok szisztolés vérnyomását farokmandzsetta mószerrel, indirekt úton mértük. Megállapítottuk az állatok vérnyomását a kezelés előtt, és ezt követően a vizsgálati vegyületeket vagy orálisan (szondán át) vagy intraperitoneálisan juttattuk az állatok szervezetébe. A vizsgálati eredményeket a 2. táblázatban foglaltuk össze. 2. táblázat (1) általános vegyületek vérnyomáscsökkentő (anthipertenziv) hatása éber SH patkányokban, orális adagolás után: A vegyület (példa) sorszáma Dózis mg/kg p. o. A szisztolés vérnyomás csökkenése (%) 5. 50-33 6. 50-42 6. 10-45 9. 50 25-18 4. és 13, 25-32 4. és 13. 12,5-25 4. és 13. 6,25-18 11. 50-25 Az 1. és 2. táblázat adatai mutatják, hogy a vizsgált (I) általános képletű vegyületek mind intravénás, mind orális adagolás után jelentős vérnyomáscsökkentő hatást mutatnak. A hatástani kísérletek eredményei alapján a találmány szerinti (I) általános kcplclü vegyületek a kórosan magas vérnyomás kezelésére alkalmazhatók. Mivel toxieitásuk általában csekély, ez együttesen értékes hatást és terápiás biztonságot jelent, és a vegyületek újdonságát figyelembe véve jelentősen hozzájárul a gyógyszerkincs gyarapításához. Terápiás célra a találmány szerinti hatóanyagok napi adagja: általában 0,05 mg/testömeg-kg-tól 2,0 mg/testtömeg-kg-ig, előnyösen 0,1 mg/testtömeg-kg-tól 0,5 mg/testtömeg.kg.ig terjed, amelyet adott esetben több részre elosztva, a felszívódás körülményeit is számításba véve alkalmazunk. Terápiás alkalmazás céljára a találmány szerinti hatóanyagokat célszerűen gyógyszerkészítményekké alakítjuk úgy, hogy a gyógyszerkészítésben általánosan alkalmazott nemtoxikus, közömbös, szilárd vagy folyékony, enterális vagy parenterális adagolásra megfelelő, vivő- és/vagy segédanyagokkal összekeverjük. Vivőanyagként például víz, zselatin, laktóz, keményítő, pektin, magnézíum-sztrearát, sztearinsav, talkum és növényi olajok alkalmazhatók. Segédanyagokként például tartósító- és nedvesítőszerek (felületaktív anyagok), valamint cmulgcáló-, illetve diszpergálószerek, pufiferoló és ízesítő anyagok használhatók. A találmány szerinti hatóanyagok - a fenti vivő- és segédanyagok segítségével - a szokásos gyógyszerkészítményekké, például szilárd gyógyszerformákká (így tablettává, kapszulává, pirulává, végbélkúppá) vagy folyékony gyógyszerformákká [így vizes vagy olajos oldatokká, szuszpenziókká, emulziókká, szirupokká, valamint befecskendezésre (injekciós célra) alkalmas oldatokká, szuszpenziókká és emulziókká] alakíthatók. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa 2 - (3 - klór - 1 - propil) - 6 - klór - 3(2H) - piridazinon előállítása A) lépés: 3 - (3 - Hidroxi - 1 - propil) - oxi - 6 - klór - piridazin előállítása 472 ml (6,5 mól) 1,3-propándiolhoz keverés közben 20 °C hőmérsékleten 10,72 g (0,47 g atom) fémnátriumot adagolunk. Ezután az így kapott oldathoz 63,2 g (0,42 mól) 3,6-diklór-piridazint adunk, s utána a reakcióelegyet 1 órán át 100 °C hőmérsékleten keverjük. Ezt követően vákuumban szárazra pároljuk, a lepárlási maradékot 200 ml vízben felvesszük, és 500 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves kivonatot vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A lepárlási maradékot frakcionálva 51,5 g (64,3 %( hozammal kapjuk az A) lépés cím szerinti termékét, amelynek forráspontja 148-150 *C/66 Pa. Az A) lépés cím szerinti termékét az alábbi módon is előállíthatjuk: 300 ml (4,14 mól) 1,3-propándiol, 22,4 g (0,2 mól) kálium-tcrcicr-bulilát és 25 g(0,17 mól) 3,6-diklór-piridazin elegyét szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, s utána a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk. A lepárlási maradékot 100 ml vízben felvesszük, és 300 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton megszáritjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a lepárlási maradékot vákuumban frakcionáljuk. így 25,8 g (82 %) hozammal jutunk az A) lépés cím szerinti termékéhez, amelynek forráspontja 148-150 °C/66 Pa. B) lépés; 2 - (3 - klór - 1 - propil) - 6 - klór - 3(2H) - piridazinon előállítása 78 g (0,41 mól) A) lépésben készült terméket 281 ml absz. dimctil-formamidban oldunk, és 64,2 ml (0,46 mól) trietil-amin hozzáadása után az oldahoz keverés közben 5-10 'C hőmérsékleten 34,7 ml (0,45 mól) metánszulfonil-kloridot csepegtetünk 30 perc alatt. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
