195645. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3(2H)-piridazinon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 195645 4 X jelentésen fenti,cs R jelentése egy láncvégi halogénatommal helyettesített etil- vagy propilcsoport - egy HNR'R2 általános képletű aminnal, amelyben R’ és R2 jelentése a fenti, reagáltatunk; vagy c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X jelentése a bevezetőben megadott, és R jelentése láncvégi —NR'R2 csoporttal - ahol R2 jelentése a bevezetőben megadott és R' jelentése benzilcsoport — helyettesített etil- vagy propilcsoport, egy (II) általános képletű vegyületet - ahol X jelentése a fenti — vagy annak valamely sóját, egy (IV) általános képletű vegyülettel - ahol L jelentése kilépő csoport, R2 jelentése a fenti, R4 jelentése benzilcsoport és n jelentése 2 vagy 3 - kondenzálunk; és kívánt esetben a b) — c) eljárások bármelyikével kapott, olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol X halogénatomot jelent, dehalogénezésnek vetjük alá, vagya b)-c) eljárások valamelyikével kapott, benzílcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületről a benzilcsoportot kívánt esetben eltávolítjuk, és/vagy kívánt esetben valamely fenti módon kapott (I) képletű bázist ismert módon valamely savaddíciós sójává alakítunk, és/vagy kívánt esetben egy savaddíciós sóját másik savaddíciós sójává átalakítjuk, és/vagy kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyület sójából á szabad bázist felszabadítjuk. Az L „kilépő csoporton” az irodalomban elfogadott meghatározás értelmében (lásd például; T. A. Geissman: Principles of Organic Chemistry, 3. kiadás, kiadó W. H. Freeman, London 1968) olyan csoportot értünk, amely nukleofil ágens hatására viszonylag könnyen kihasad. Ilyen csoportok a halogénatomok, elsősorban a klór-, bróm- és jódatom, valamint a rövid szénláncú alkánszulfoniloxi-csoportok és az adót esetben helyettesített benzol-szulfoniloxi-csoport. A találmány szerinti eljárások kivitelezése során L csoportként különösen a klóratom előnyös. A találmány szerinti a) eljárás egyik előnyös kiviteli módja abban áll, hogy egy (Ml) általános képletű vegyületet - amelyben X és m jelentése a bevezetőben megadott - vízmentes körülmények között, protonmentes poláris oldószerben, valamely tercier szerves bázis, például trietil-amin jelenlétében 0 °C és 10 °C közötti hőmérsékleten metánszulfonil-kloriddal reagáltatunk, utána a reakcióelegyet szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd jeges vízzel elbontjuk. Protonmentes poláris oldószerként célszerűen dimetilformamidot alkalmazhatunk. A találmány szerinti b) eljárás egyik előnyös kiviteli módja szerint úgy járunk el, hogy egy (I) általános képletű vegyületet - amelyben R jelentése láncvégi halogénatommal, előnyösen klóratommal helyettesített etil- vagy propilcsoport - egy HNR'R2 általános képletű aminnal reagáltatunk, adott esetben savmegkötőszer és szerves oldó- vagy higítószer jelenlétében. Savmegkötőszerként célszerűen vízmentes alkálikarbonátot, például kálium-karbonátot alkalmazunk, de e célra használható az aminkomponens feleslege is. Oldó-, illetve hígítószerkent előnyös a dimclilformamid használata. E reakciót célszerűen 50 °C és 150 °C közötti hőmérséklet-tartományban játszatjuk le. A találmány szerinti c) eljárás előnyösen úgy hajtható végre, hogy egy (II) általános képletű vegyület valamely alkálifémsóját - célszerűen nátrium- vagy kálium-sóját - egy (IV) általános képletű vegyülettel — ahol L előnyös jelentése klór-atom — valamely szerves oldó- vagy hígítószer jelenlétében kondenzálunk. Célszerű e reakciót oly módon végrehajtani, hogy a (II) képletű vegyület alkálifém-sóját előre elkészítjük, például úgy, hogy a (II) képletű vegyületet metanolban oldott nátrium-metanolát vagy káliumhidroxid oldattal kezeljük, az oldószert eltávolítjuk, s az így kapott alkálifémsót szerves oldó- vagy hígítószer jelenlétében kondenzáljuk a (IV) általános képletű bázissal. Oldószerként protonmentes oldószereket, előnyösen toluolt használhatunk. Célszerű e reakcióhoz katalizátorként valamilyen kvaterner szerves ammóniumsót — például tetra(n-butil)-ammóniurnbromidot — használni. E reakciót 30 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten, célszerűen a toluolos reakcióelegy forráspontján, játszatjuk le. Ha olyan (I) általános képletű vegyületeket kívánunk előállítani, amelyek R csoportjában az —NR'R2 bázisos egység R' csoportja hidrogénatom, akkor az így kapott termékről az N-bcnzil-csoportot reduktív úton, például katalitikus hidrogénezéssel, eltávolítjuk. A találmány szerinti b) — c) eljárás során kapott olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol X halogén atomot jelent kívánt esetben, dchalogénezéssel olyan (1) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk, amelyekben X jelentése hidrogénatom. Ezen átalakítást előnyösen úgy végezzük, hogy a piridazingyürű 6-os helyzetében halogénatomot - előnyösen klórvagy brómatomot, elsősorban klóratomot - tartalmazó (I) általános képletű vegyületet alkalmas oldószerben katalitikusán, például csontszénre lecsapott palládium-katalizátor jelenlétében, hidrogénezzük. Oldószerként előnyösen valamely rövidszénláncú alfiás alkanol, például metanol, etanol, használható. Célszerű a reakciót bázisos savmegkötőszer hozzáadásával végeznie: e célra előnyösen ammóniát vagy valamely szerves tercier amint — így trietil-amint — vagy valamely szervetlen, bázisos kémhatású anyagot, például kálium-karbonátot, alkalmazhatunk. A katalitikus hidrogénezést általában légköri nyomáson, környezeti hőmérsékleten hajtjuk végre, szükség esetén azonban magasabb nyomáson is dolgozhatunk. A fentebb részletesen kifejtett eljárások eredményeképpen kapott reakcióelegyet ismert módon dolgozhatjuk fel, például úgy, hogy az adott esetben jelenlévő szervetlen sót vagy vagy katalizátort kiszűrjük, s az oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot vízzel elkeverjük, s - adott esetben a keverék meglúgosiíása után - a kapott terméket például szűréssel vagy extrakcióval elkülönítjük. Kívánt esetben az így kapott terméket átkristályosítással vagy desztillációval tisztíthatjuk. Amennyiben a kapott termék bázisos jellegű, akkor tisztíthatjuk bázis alakjában, vagy átalakíthatjuk valamely savaddíciós sójává, amelyet kívánt esetben átkristályosítás útján tisztíthatunk. A témában járatos szakemberszámára nyilvánvaló, hogy a b)-c) eljárások végrehajtása során alkalmazott vegyületeket — a mellékrcakciók elkerülése céljáról - adott esetben védőcsoporttal lehet ellátni. Ilyen 'édöcsoportok közismertek, s ezek közül előnyösen alkalmazható például a benzilcsoport, amelyet a kiránt reakció végrehajtása után ismert módon, célsze-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
