195645. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3(2H)-piridazinon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 195 645 2 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű 3(2H)-piridazinon-származékok, ahol R jelentése egy láncvégi halogénatommal vagy NR'R3 általános képletű csoporttal — amelyben R1 jelentése hidrogénatom vagy benzilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, benzo[l,4]dioxán-2-ilmetil-csoport vagy — (CH2)„—R3 általános képletű csoport, ahol n értéke 2 vagy 3, és R3 jelentése adott esetben egy halogénatommal helyettesített fenoxi-csoport vagy fenil-tiocsoport helyettesített etil- vagy propilcsoport, és X jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy adott esetben egy-háromszorosan nitro-, metil- vagy etoxi-karbonil-csoporttal helyettesített, nitrogénatomján keresztül kapcsolódó pirrolil-, imidazolil-, pirazolil-, piperazinil- vagy morfolinilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha X jelentése hidrogénvagy klóratom, akkor R jelentés láncvégi halogénatommal helyettesített etil- vagy propilcsoporttól eltérő, továbbá mindezek savaddíciós sóinak az előállítására. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek figyelemreméltó farmakodinámiás sajátságokkal tűnnek ki: szelektíven gátolják az adrenerg alfa,receptorokat, kalcium-antagonista hatásuk van, és értékes vérnyomáscsökkentő hatást mutatnak. A találmány szerinti vegyületek egyik előnyös csoportját azon (1) általános képletű vegyületek képezik, amelyekben X jelentése hidrogén- vagy klóratom, és R jelentése láncvégi —NR'R2 általános képletű csoporttal - ahol R' jelentése hidrogénatom és R2 jelentése a fenti — helyettesített propilcsoport. Különösen előnyösek azon (I) általános képletű vegyületek, amelyekben X jelentése hidrogén- vagy klóratom, és R jelentése láncvégi —NR'R2 általános képletű csoporttal - ahol R'jelentése hidrogénatom és R2 jelentése adott esetben egy klór- vagy fluoratommal helyetesített fenoxi-etil- vagy benzo(l,4]dioxán-2- il-metil-csoport - helyettesített propilcsoport. A találmány szerinti vegyületektőí eltérő szerkezetű, a 3(2H)-piridazinon molekula 2-es helyzetű nitrogénatomján különféle csoportokkal — elsősorban alkánkarbónsav származékokkal - helyettesített 3(2H)-piridazinonok ismertek az irodalomban (lásd például: J. Chem. Soc. 74, 3222 (1952); és ugyanott 78, 407 (1956)]. Ismertek az irodalomban továbbá azon (I) általános képletnek megfelelő vegyületek, amelyekben X klóratom jelentése mellett R jelentése láncvégi hidroxilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített etil- vagy propilcsoport [Monatsh. für Chem. 99, 15 (1968)]. Megjegyezzük azonban, hogy az ismert 3(2H)-piridazinon-származékok adrenerg alfa,-rcceptor gátló vagy kalcium-antagonista hatásáról mindeddig nem tesz említést a szakirodalom. Egyáltalán nem ismeretesek az irodalomban azon 3(2H)-piridazinon-származékok, amelyek 2-cs helyzetű nitrogénalomjához bázisos oldallánc kapcsolódik. Közismert, hogy a vérkeringéssel kapcsolatos betegségek (például a szívizom-infarktus, magas vérnyomás) a leggyakoribb elhalálozási okok közé tartoznak. A magas vérnyomású betegek száma folyamatosan növekszik. A kórosan magas vérnyomás kezelésére a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek több típusa áll az orvos rendelkezésére. Ezek, néhány példán az alábbiakban jellemezhetők. Az adrenerg béta-receptor-antagonisták — így például a metoprolol [I - [4 - (2 - metoxi - etil) - fenoxi]- 3 - (izopropil - amino) - 2 - propanol - hidrogéntartarát) elsősorban az enyhe és mérsékelten magas vérnyomás kezelésére alkalmasak. Az utóbbi években kimutatták, hogy tartós alkalmazásuk a vér lipidszintjét emeli. Ez semmiképpen sem kívánatos, mert hozzájárul az erek elmeszesedésének folyamatához. Az adrenerg alfa2-agonisták - így például a donidin [2 - (2,6 - diklór - fenil) - amino - 2 - imidazolin- hidroklorid] — igen hatásos, súlyosan magas vérnyomás kezelésére is alkalmas gyógyszerek; központi idegrendszerre gyakorolt hatásuk következtében azonban lényeges szedatív-tompító mellékhatással is rendelkeznek, s a munkavégzés, elsősorban a szellemi munkavégzés szempontjából hátrányos. A perifériás (kerületi) értágító hatáson alapuló vérnyomáscsökkentők jellegzetes képviselője a hydralazin (l-hidrazino-ftalazin-hidroklorid). Ennek alkalmazását több hátrányos mellékhatása - így elsősorban az értágulat következtében reflexszerűen fellépő tachycardia (a szívműködés gyorsulása) - korlátozza. Az adrenerg alfa,-reccptor szelektív gátlásán alapuló vérnyomáscsökkentők közül a prazosin [I - (4 - amino - 6,7 - dimetoxi - 2 - kinazolinil) - 4 - (2 - furil - karbonil) - piperazin - hidroklorid] a legelterjedtebb. Az utóbbi években keltette fel a figyelmet a kalcium-antagonisták - így a nifedipin (2,6 - dimetil - 4- (2 - nitro - fenil) - 1,4 - dihidropiridin - 3,5 - dikarbonsav - dimetil - észter] - vérnyomáscsökkentő hatásának klinikai alkalmazása. Az elért eredmények ellenére állandó igény áll fenn újabb, mellékhatásoktól mentes vérnyomáscsökkentők, s különösen olyan hatóanyagok iránt, amelyek vérnyomáscsökkentő hatása több, egymást erősítő hatáskomponens eredője. Vizsgálataink során meglepő módon azt találtuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállított (!) általános képletű új 3 (2H)-piridazinon-származékok — ahol X és R jelentése a bevezetőben megadott - a „több hatáskomponensű” vérnyomáscsökkentő hatás igényének megfelelnek. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X jelentése a bevezetőben megadott - hidrogén- és klóratom kivételével - és R jelentése láncvégi halogénatommal helyettesített etil- vagy propilcsoport, egy (III) általános képletű - ahol X jelentése a fenti, és m értéke 2 vagy 3 — valamely metánszulfonil-halogcniddcl bázis jelenlétében reagáítatunk, s utána a reakcióelegyet vízzel elbontjuk; vagy b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X jelentése a bevezetőben megadott, és R jelentése egy láncvégi NR'R2 csoporttal - ahol R1 és R2 jelentése a bevezetőben megadott — helyettesített etil- vagy propilcsoport, egy (I) általános képletű, illetve (I) képletnek megfelelő vegyületet - ahol 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 85 2
