195644. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenil-acetonitril-származékok és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
11 195 644 12 2 - Metoxi - 4 - < 2 - [N - mctil - N - \A - ciano - 4 - (mctilcti!) - 4 - (3,4,5 - trimctoxi - fcnil) - bulit] - amino - etil] > - fenoxi - N - (nitro - ox: - etil) - acetamid - oxalát - dihidrát. Op.: 128-i30 °C (bomlik). 22. példa 23. példa 2 - Metoxi - 4- <2-[N- metil - N - (4 - ciano - 4 - (metiletil) - 4 - (3,4,5 - trimetoxi - fenil) - butil - amino - etil] > - fenoxi - N - (2 - nitro - oxi - propil) - acetamid - oxalát - dihidrát.. Op.: 135- 136 °C. (bomlik). 24. példa 2 - Metoxi - 4 - <2 - [N - metil - N - (4 - ciano - 4 - (metiletil) - 4 - (3,4,5 - trimetoxi - fenil) - butil] - amino - etil] > - fenoxi - N - (3 - nitro - oxi - butil - 2) - acetamid - oxalát - dihidrát. Op.: 123-124 °C (bomlik). 25. példa 2 - Metoxi - 4 - <2 - [N - metil - N - (4 - ciano - 4 - (metiletil) - 4 - (3,4,5 - trimetoxi - fenil) - butil] - amino - etil] > - fenoxi - N - (1,3 - bisz - nitro - oxi- ciklohexil - 2) - acetamid - oxalát. Op.: 147- 149 °C (bomlik). A kiindulási anyagként szükséges 2 - metoxi - 4 - < 2 - [N - metil - N - [4 - ciano - 4 - (metiletil) - 4 - (3,4 - dimetoxi - fenil) - butil] - amino - etil] > - fenoxi- ecetsavat a következőképpen állítjuk elő : I. lépés: a-Izopropil-a- < [ N-metil-N-f 2-(3- metoxi-4-benziloxi ) -etil] ]-aminoy-propil> -3,4-dimetoxi-fenilacetoniiril 48,5 g a-izopropil-3,4-dimeloxi-fcnil-acctonitri!t 200 ml dimetil-formamidban oldunk. Az oldathoz hozzáadunk 40,8 g N - metil - N - [2 - (3 - metoxi - 4 - benziloxi) - etil] - N - (y - klór - propil - amint és az oldatot 50 °C-ra melegitjük. Ezután 1 óra alatt 8,15 g nátrium-hidridet (55 %-os) adunk hozzá. A hozzáadás efejezése után még 3 órán át tovább keverük 50 °C-on, a reakcióelegyet 4 liter vízre öntjük és metilénkloriddal többször extraháljuk. Az egyesített mctilénkloridos fázisokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk, A maradékot tisztítás céljából kovasavgél-oszlopon kromatografáljuk (1,8 kg kovasavgél; eluálószer: metilén-klorid/3 % metanol). A frakciók bepárlása után 52,8 g (megfelel az elméleti érték 86 %-ának (a - izopropil - a - < [N - metil - N - [2 - (3 - metoxi - 4 - benziloxi) - etil]] - amino -y - propil > - 3,4 - ünetoxi - fenil - acetonitrilt kapunk olajszerü termék alakjában. I, lépés: a-Izopropil-a- - [N-metil-N-[2-(3- metoxi-4-hii oxi-fenil)-etil]]amino-y-proj i’> -3,4-dimetoxifenil :cetonilril 47,9 g a - izopropil - t. - < [N - metil - N - [2 - (3 - metoxi - 4 - benziloxi) - etil]] - amino - y - propil > - 3,4 - dimetoxi - fenil - a:etonitrilt 400 ml metanolban oldunk és az oldatot 2 g palládiumozott szén (10 %os) katalizátor hozzáac'ása után hidrogénezzük. A számitolt mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort szűréssel eltávolítjuk cs az oldatot bepároljuk. 38 g (megfelel az elméleti érték 95 %-ának (a - izopropil - a - <[N - metil - N - [2 - (3 - metoxi - 4- hidroxi) - etil]] - amino - y - propil > - 3,4 - dimetoxi- fenil - acetonitrilt kapunk, olajszerü termék alakjában. 3. lépés: 2- Metoxi-4- < 2-f N-metil-N-f 4-ciano- 4-(metiletil )-4-( 3,4-dimetoxifenil) -butil]-amino-efii] > -fenoxiecetsav-etil-észter 37,7 g a - izopropil - a - < [N - metil - N - [2 - (3- metoxi - 4 - hidroxi) - etil]] - amino - y - propil > - 3,4 - dimetoxi - fcnil - acetonitrilt 200 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk és keverés közben 3,7 g nátrium-hidriddel (55 %-os) elegyítünk. Ezután 15 percig tovább keverjük és hozzácsepegteljük 10,7 g bróm-ecetsav-etil-észter 100 ml dimetil-formamiddal készített oldatát. Ennek során a hőmérséklet a 30 °C-t ne haladja meg. A hozzáadás befejezése után még I órán á* ivább keverjük, a reakcióelegyet 4 liter vízre öntjük es metilén-kloriddal többször extraháljuk. Az egyesített metilén-kloridos fázisokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot tisztítás céljából kovasavgél-oszlopon kromalografáljuk (1,2 kg kovasavgél; eluálószer: metilén-klorid/3 % metanol). A frakciók bepárlása után 36,6 g (megfelel az elméleti érték 81 %-ának) 2 - metoxi - 4 - <2 - [N - metil - N - [4 - ciano - 4 - metiletil) - 4 - (3,4 - dimetoxi - fenil) - butil] - amino - etil] > - fenoxi - ecetsav - etil - észtert kapunk olajszerű termék alakjában. 4. lépés: 2-Metoxi-4- < 2-f N-metil-N-f 4-ciano- 4-metiletil)-4-(3,4-dimetoxi-fenil)butil]-amino-elH]> -feno.xi-eeetsav 36,5 2 - metoxi - 4 - <2 - [N - mctil - N - [4 - ciano - 4 - (metiletil) - 4 - (3,4 - dimetoxi - fenil) - buti!] - amino - etil] > - fenoxi - ecetsav - etil - észtert 150 ml 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
