195644. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenil-acetonitril-származékok és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
13 H'ô 644 14 elatiolban oldunk. Äz oldathoz szobahőmérsékleten keverés közben 140 ml In nátrium-hidroxid-oldatot csepegtetünk. Még I órán át tovább keverjük, ahozzáadunk 140 ml In hldrogcn-klorid-oldatot és az alkoholt elpárologtatjuk. A vizes fázist metilénkloríddal extraháljuk. A metilén-kloridos fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 33,7 g (megfelel az elméleti érték 97 %-ának) 2 - metoxi - 4 - < 2 - [N - mctil - N - [4 - ciano - 4 - (metil- etil) - 4 - (3,4 - dimetoxi - fenil) - butil] - amino - etil] > - fenoxi - ecetsavat kapunk olajszerű termék alakjában. Az I. lépésben alkalmazott N - metil - N - [2 - (3- metoxi - 4 - benziloxi) - etil - N - (y - klór - propil)- amint a következőképpen állítjuk elő: 148 g 3-metoxi-4-benziloxi-benzil-cianidot 2,5 liter metanolban oldunk és 350 ml cseppfolyós ammónia, valamint 16 g Raney-Nicke! hozzáadása után 100 °C-on és 80 atmoszféra nyomáson hidrogénezzük. A hidrogénezés 4 óra múlva befejeződött. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, az oldatot bcpároljuk és a maradékot kovasavgél-oszlopon kromatografálva tisztítjuk (1,6 kg kovasavgél; eluálószer: metilénklorid/5 % izopropíl-amin). A frakciók bepárlása után 126 g (megfelel az elméleti érték 84 %-ának) 3-metoxi-4-benziloxi-ß-feniletil-amint kapunk, ezt 500 ml toluolban oldjuk és 48,5 ml benzaldehid hozzáadása után vízleválasztó alkalmazásával melegítjük. A vízieválasztás befejezése után szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni és hozzáadunk 46 ml dimetil-szulfátot. Ezt követően 30 percig melegítjük, visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Ennek során 2 réteg keletkezik, a felső, toluolos réteget elkülönítjük és döntjük. Az alsó réteget 500 ml 80 %-os ctanolial elegyítjük, majd visszafolyató hütő alkalmazásával 30 percig melegítjük. Ezt követően az alkoholt ledesztilláljuk és a maradékot metilén-kloriddal felvesszük. A metilénkloridos fázist tömény hidrogén-klorid-oldattal extraháljuk, majd eldobjuk. A vizes fázist hűtés alkalmazásával tömény nátrium-hidroxid-oldaítal meglúgosítjuk, ennek során olaj válik le. Ezt metilén-kloriddal felvesszük, a metilénkloridos fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 106 g (megfelel az elméleti érték 80 %-ának) 3 - metoxi - 4 - benziloxi - ß - fend - N - metil - etil - amint kapunk, olajszerű termek alakjában, Ezt a terméket 500 ni! dimetil-formamidban oldjuk és 132 g kálium-karbonát, valamint 52 ml l-bróm-3- klór-propán hozzáadása után szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet metilénkloriddal meghígítjuk és az oldatlan maradékot leszivatással eltávolítjuk. A szürletet vízzel meghígítjuk és metilén-kloriddal többször extraháljuk. A metilénkloridos fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot tisztítás céljából kovasavgél-oszlopon kromatografáljuk (1,2 kg kovasavgél; eluálószer: metilcn-k!orid/3 % metanol). A frakciók bepárlása után 48,5 g (megfelel az. elméleti érték 36 %-ának) N - metil - N - [2 - (3 - metoxi- 4 - benziloxi) - etil] - N - (y - klór - propil) - amint kapunk olajszerü termék alakjában. 26. példa 2-Metoxi-5- < 2-[ N-metil-N-f 4-ciano-4 (metiletil)-4-( 3,4-diiwtoxi-fenil)-buli!]-aminoetilJ > -fenoxi-N-(nitro-oxi-etil)~acetmid-oxalát 4,5 g 2 - metoxi - 5 - < 2 - (N - metil - N - (4 - ciano- 4 - (mcíilctil) - 4 - (3,4 - dimetoxi - feni!) - butit] - amino - etilj> - fenoxi - ecetsavat 80 ml metilénklorid és 1,9 ml trietil-amin keverékében oldunk. Az oldathoz keverés közben, - 15 °C-on hozzácsepegtetjük 1,4 ml klór-hangyasav-etil-észter 30 ml metilénkloriddal készített oldatát. A hozzáadás befejezése után meg 45 percig tovább keverjük - 15 °C-on, hozzáadunk 2,3 g nitro-oxi-etil-ammónium-nitrátOt, majd hozzácscpegtetjük 3,8 ml trietil-amin 30 ml vízmentes metilén-kloriddal készített oldatát. Még 30 percig keverjük -15 ‘C-on, a reakcióoldatot 50 ml metilén-kloriddal meghigítjuk és vízzel többször mossuk. A metilén-kloridos fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és bcpároljuk. A maradékot további tisztítás céljából kovasavgél-oszlopon kromatografáljuk (220 g kovasavgél; eluálószer: metilén-klorid/3 % metanol). A frakciókat bcpároljuk, a maradékot metanolban oldjuk cs az oldatot 1,2 g oxálsav-dihidrát melanolos oldatával elegyítjük. Az oldatot bepároljuk és diizopropil-éterre kezeljük. 4,5 g (megfelel az elméleti érték 74 %-ának) kristályos terméket kapunk, amely (bomlás közben) 128-130 °C-on olvad. Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket: 27. példa 2 - Metoxi - 5 - <2 - [N - metil - N - [4 - ciano - 4 - (metiletil) - 4 - (3,4 - dimetoxi - fenil) - butil] - amino - etil] > - fenoxi - N - (2 - nitro - oxi - propil)- acctamid - oxalát - hidrát. Op.: 133- 135 °C (bomlik). 28. példa 2 - Metoxi - 5 - < 2 - [N - metil - N - [4 - ciano - 4 - (metiletil) - 4 - (3,4 - dimetoxi - fenil) - butil] - amino - cíi!]> - fenoxi - N - (3 - nitro - oxi - butil - 2) - acetamid - oxalát - dihidrát. Op.: 123- 125 °C. 29. példa 2 - Metoxi - 5- < 2 - [N - metil - N - [N - ciano - 4 - (metiletil) - 4 - (3,4 - dimetoxi - feni!) - butil] - amino - etil]> - fenoxi - N - (2 - metil - 3 - nitro - oxi - propil - 2) - acetamid - oxalát - hidrát. Op. : 128- 130 °C (bomlik). 30. példa 2 - Metoxi - 5 - <2 - [N - metil - N - ]4 - ciano -4 - (metiletil) - 4 - (3,4 - dimetoxi - fenil) - butit] -5 10 T5 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
