195644. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenil-acetonitril-származékok és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 195 644 4 nil-diimidazol - segítségével végezhető, vagy oly módon, hogy a (IV) általános képletű vegyületben a karboxilcsoportot aktivált karbonsav-származékká, így például karbonsav-halogcniddé vagy vegyes anhidriddé alakítjuk, önmagában ismert eljárások alkalmazásával. Oldószerként inert szerves oldószer használható, így például tetrahidrofurán, dioxán, dimetilformamid vagy metilén-klorid. A reakció hőmérséklete -30 °C és +50 °C közötti. A reakció időtartama 30 perc és 10 óra között van. A reaktánsok mólaránya 1 és 5 közötti lehet. A (IV) általános képletű vegyületeket például oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (Vili) általános képletű vegyületet - a képletben R,, R2, R3, R4, R5 és A jelentése a fentiekben megadottakat jelenti - önmagában ismert módon, egy (IX) általános képletű vegyülettel - a képletben Hal jelentése halogénatom, így klór- vagy brómalom és X’ jelentése valamely egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—4 szénatomos alkilénlánc, és W jelentése karboxilcsoport vagy alkoxi-karbonilcsoport vagy valamilyen, ezekké utólagosan átalakítható atomcsoport. A (Vili) általános képletű vegyülctck például oly módon állíthatók elő, hogy valamely (X) általános képletű vegyületet - a képletben R,, R2, Rs, Hal jelentése és m értéke a fentiekben megadottakkal megegyező, Rio jelentése benzilcsoport - egy (XI) általános képletű vegyülettel - a képletben Rj, R4, R,, R, jelentése és n értéke a fentiekben megadottakkal megegyező -önmagában ismert eljárással reagáltatunk, majd a benzilcsoportot hidrogenolitikusan lehasítjuk. A (VIII) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy valamely (XII) általános kcpletű vegyülclet - a képletben R(, R2, Re és R10 jelentése a fentiekben megadottakkal megegyező -egy (XIII) általános képletű vegyülettel - a képletben R3, R4, Rs, R7, Hal jelentése, m és n értéke a fentiekben megadottakkal megegyező - reagáltatunk, majd a benzilcsoportot hidrogenolitikusan lehasítjuk. A (IV) általános képletű vegyületek újak és részben farmakológíailag ugyancsak hatásosak. A (X) általános képletű vegyületeket az általánosan ismert eljárásokkal analóg módon állíthatjuk elő, például valamely (XII) általános képletű vegyületnek egy (XIV) általános képletű vegyülettel - a képletben Hal jelentése klór- vagy brómatom — végzett reagáltatásával, fázistranszfer-katalizált reakció segítségével. Katalizátorokként kvaterner ammonium- és foszfóniumsók vagy koronaéterek alkalmazhatók. A (XII) általános képletű vegyületeket ugyancsak az ismert eljárásokkal analóg módon állítjuk elő, pl. valamely (XV) általános képletű vegyületnek - a képletben R,, R2 és R10 jelentése a fentiekben megadottakkal megegyező - egy (XVI) általános képletű vegyülettel - ebben a képletben R6 és Hal jelentése a fentiekben megadottakkal megegyező -való reagáltatás útján, fázistranszfer-katalizált reakció segítségével. Katalizátorokként kvaterner ammonium- és foszfóniumsókat vagy koronaétereket alkalmazunk. Ezen bejelentés értelmében a halogénatom fluor-, klór-, bróm- és jódatomot jelent, mimellett a fluor- és a klóratom előnyös. Az alkilcsoport - az alkoxiesoportban is -, amennyiben másként nem definiáljuk, 1-6 szénatomos csoportot, különösen metil-, etil-, propil-, izopropil- és butilcsoportot jelent. Ciklusos alkilcsoportok alatt a mono- és biciklusos csoportokat értjük, különösen a ciklopropil-, ciklopentil és a ciklohexilcsoportot. Különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyek (l) általános képletében A jelentése (!’”) képletű csoport. A találmány szerinti (I) általános képletű új vegyületek és sóik folyékony vagy szilárd formában, enterálisan vagy parenterálisan alkalmazhatók. Injekciós közegként előnyösen vizet alkalmazunk, amely az injekciós oldatoknál szokásos adalékanyagokat - így a stabilizálószert, oldásközvetítőt vagy puffert - tartalmazza. Ilyen jellegű adalékok például a tartarát- és citrát-pu(Terek, az. elanol, a komplexképzők (így az etilcn-diamin-tclraccctsav és ennek nem toxikus sói), a nagy molekulatömegű polimerek (mint a folyékony polietilénoxid) a viszkozitás szabályozására. Szilárd hordozóanyagok például a következők: keményítő, laktóz, mannit, metil-cellulóz, takum, nagy diszperzilásfokú kovasavak, nagyobb molckulatömcgű zsírsavak (igy a sztearinsav), zselatin, agar-agar, kalciumfoszfát, magnézium-sztearát, állati és növényi zsírok és szilárd nagy molekulatömegű polimerek (így a polietilénglikolok); az orális alkalmazásra megfelelő készítmények kívánt esetben ízjavító és édesítő anyagokat is tartalmazhatnak. A találmány szerinti vegyületek — 75 kg testtömegre vonatkoztatva - rendszerint 50 - 500 mg/nap mennyiségben alkalmazhatók. Előnyös 2- 3-szor naponta, 1 -2, 20-200 mg hatóanyagtartalmú tabletta adagolása. A tabletták retardáltak is lehetnek, miáltal naponta már csak egyszer kell 1-2, 50-500 mg hatóanyagot tartalmazó tablettái beadni. A hatóanyag injektálással naponta 1 - 8-szor, illetve tartós infúzióval is beadható, mimellett 10 - 200. mg/nap mennyiség rendszerint kielégítő. A kísérletek ismertetése I. példa 2 - Metoxi - 4 - < 1 - ciano - I - (metiletil) - 4 - [N- metil - N - [2 - (3,4 - dimetoxi - feníl) - etil] - amino- hut il] > - fenoxi - N - (nitro - oxi - etil) - acctamid- oxalál - dihidrát 3 g 2 - metoxi - 4 - < 1 - ciano - 1 - (metiletil) - 4 - [N - metil - N - [2 - (3,4 - dimetoxi - fenil) - etil - amino - butil] > - fenoxi - ecetsavat 60 ml metilénkloridból és 1,27 ml trietil-aminból álló keverékben oldunk. Az oldathoz keverés közben, - 15 °C-on hozzácscpcgtctjiik 1 ml klór-hangyasav-etil-észter 30 ml 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
